Аутоиммунные заболевания – это группа болезней, при которых происходит разрушение органов и тканей организма под действием собственной иммунной системы.

К наиболее распространенным аутоиммунным заболеваниям относятся склеродермия, системная красная волчанка, аутоиммунный тиреоидит Хасимото, диффузный токсический зоб и пр.

Кроме того, развитие многих заболеваний (инфаркт миокарда, вирусный гепатит, стрептококковые, герпесные, цитомегаловирусные инфекции) может осложняться появлением аутоиммунной реакции.

Иммунная система

Иммунная система - это система, которая защищает организм от внешних вторжений, а также обеспечивает функционирование кровеносной системы и многое другое. Вторгающиеся элементы распознаются как чужие, и это вызывает защитную (иммунную) реакцию.

Вторгающиеся элементы называются антигенами. Вирусы, бактерии, грибы, трансплантированные ткани и органы, пыльца, химические вещества - все это антигены. Иммунная система состоит из специальных органов и клеток, расположенных по всему телу. По сложности иммунная система немногим уступает нервной.

Иммунная система, уничтожающая все чужеродные микроорганизмы, должна быть толерантной к клеткам и тканям своего «хозяина». Способность отличать «свое» от «чужого» является основным свойством иммунной системы.

Но иногда, как и любая многокомпонентная структура с тонкими регуляторными механизмами, она дает сбои – принимает собственные молекулы и клетки за чужие и атакует их. На сегодняшний день известно более 80 аутоиммунных заболеваний; а в мире сотни миллионов людей больны ими.

Толерантность к собственным молекулам не заложена в организме изначально. Она формируется в период внутриутробного развития и сразу после рождения, когда иммунная система находится в процессе созревания и «тренировки». Если чужеродная молекула или клетка попадает в организм до рождения, то она пожизненно воспринимается организмом как «своя».

Вместе с тем, в крови каждого человека среди миллиардов лимфоцитов периодически появляются «изменники», которые нападают на организм своего хозяина. В норме такие клетки, называемые аутоиммунными или аутореактивными, быстро обезвреживаются или уничтожаются.

Механизм развития аутоиммунных заболеваний

Механизмы развития аутоиммунных реакций те же, что и при иммунном ответе на воздействие чужеродных агентов, с той лишь разницей, что в организме начинают продуцироваться специфические антитела и/или Т-лимфоциты, атакующие и разрушающие собственные ткани организма.

Почему так происходит? До настоящего времени причины большинства аутоиммунных заболеваний остаются неясными. «Под ударом» могут оказаться как отдельные органы, так и системы организма.

Причины аутоиммунных заболеваний

Продукция патологических антител или патологических киллерных клеток может быть связана с инфицированием организма таким инфекционным агентом, антигенные детерминанты (эпитопы) важнейших белков которого напоминают антигенные детерминанты нормальных тканей организма хозяина. Именно по такому механизму развивается аутоиммунный гломерулонефрит после перенесённой стрептококковой инфекции, или аутоиммунные реактивные артриты после перенесённой гонореи.

Аутоиммунная реакция может быть также связана с вызванной инфекционным агентом деструкцией или некрозом тканей, или изменением их антигенной структуры так, что патологически изменённая ткань становится иммуногенной для организма хозяина. Именно по такому механизму развивается аутоиммунный хронический активный гепатит после перенесённого гепатита B.

Третья возможная причина аутоиммунной реакции - нарушение целостности тканевых (гисто-гематических) барьеров, в норме отделяющих некоторые органы и ткани от крови и, соответственно, от иммунной агрессии лимфоцитов хозяина.

При этом, поскольку в норме антигены этих тканей в кровь вообще не попадают, тимус в норме не производит негативной селекции (уничтожения) аутоагрессивных лимфоцитов против этих тканей. Но это не мешает нормальному функционированию органа до тех пор, пока цел тканевой барьер, отделяющий данный орган от крови.

Именно по такому механизму развивается хронический аутоиммунный простатит: в норме простата отделена от крови гемато-простатическим барьером, антигены ткани простаты в кровь не попадают, тимус не уничтожает «антипростатические» лимфоциты. Но при воспалении, травме или инфицировании простаты нарушается целостность гемато-простатического барьера и может начаться аутоагрессия против ткани простаты.

По похожему механизму развивается аутоиммунный тиреоидит, так как в норме коллоид щитовидной железы в кровь также не попадает (гемато-тиреоидный барьер), в кровь высвобождается лишь тиреоглобулин со связанными с ним T3 и T4.

Известны случаи, когда после перенесения травматической ампутации глаза человек достаточно быстро теряет и второй глаз: иммунные клетки воспринимают ткани здорового глаза как антиген, поскольку перед этим они лизировали остатки тканей разрушенного глаза.

Четвёртая возможная причина аутоиммунной реакции организма - гипериммунное состояние (патологически усиленный иммунитет) или иммунологический дисбаланс с нарушением «селекторной», подавляющей аутоиммунитет, функции тимуса или со снижением активности T-супрессорной субпопуляции клеток и повышением активности киллерных и хелперных субпопуляций.

Симптомы аутоиммунных заболеваний

Симптомы аутоиммунных заболеваний могут быть очень разными, в зависимости от типа заболевания. Для подтверждения наличия у человека аутоиммунного расстройства обычно требуется несколько анализов крови. Аутоиммунные заболевания лечат при помощи препаратов, которые подавляют активность иммунной системы.

Антигены могут содержаться в клетках или на поверхности клеток (например, бактерий, вирусов или раковых клеток). Некоторые антигены, такие, как пыльца или молекулы пищи, существуют сами по себе.

Даже у клеток здоровых тканей могут быть антигены. В норме иммунная система реагирует только на антигены инородных или опасных веществ, однако в результате некоторых нарушений она может начать вырабатывать антитела к клеткам нормальных тканей - аутоантитела.

Аутоиммунная реакция может привести к воспалению и повреждению тканей. Иногда, впрочем, аутоантитела вырабатываются в таком маленьком количестве, что аутоиммунные заболевания не развиваются.

Диагностика аутоиммунных заболеваний

Диагностика аутоиммунных заболеваний основывается на определении иммунного фактора, вызывающего повреждение органов и тканей организма. Такие специфические факторы определены для большинства аутоиммунных болезней.

Например, в диагностике ревматизма проводят определение ревматоидного фактора, в диагностике системной волчанки – LES клеток, антител против ядра (ANA) и против ДНК, склеродермии антител Scl-70.

Для определения этих маркеров используют различные лабораторные иммунологические методы исследования. Клиническое развитие болезни и симптомы заболевания могут служить источником полезной информации для установки диагноза аутоиммунной болезни.

Для развития склеродермии характерно поражение кожи (очаги ограниченного отека, которые медленно подвергаются уплотнению и атрофии, формирование морщин вокруг глаз, сглаживание рельефа кожи), поражение пищевода с нарушением глотания, утончение концевых фаланг пальцев, диффузные поражение легких, сердца и почек.

Для красной волчанки характерно появление на коже лица (на спинке носа и под глазами) специфического покраснения в виде бабочки, поражение суставов, наличие анемии и тромбоцитопении. При ревматизме характерно появление артрита после перенесенной ангины и более позднее формирование дефектов клапанного аппарата сердца.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Для лечения аутоиммунных расстройств используются препараты, подавляющие активность иммунной системы. Однако многие из этих медикаментов нарушают способность организма бороться с болезнями. Иммуносупрессанты, например, азатиоприн, хлорамбуцил, циклофосфамид, циклоспорин, мофетил и метотрексат, зачастую необходимо принимать в течение длительного времени.

Во время такой терапии возрастает риск развития многих заболеваний, в том числе - рака. Кортикостероиды не только подавляют иммунную систему, но и уменьшают воспаления. Курс приема кортикостероидов должен быть как можно более кратким - при длительном применении они вызывают множество побочных эффектов.

Этанерцепт, инфликсимаб и адалимубаб блокируют активность фактора некроза опухоли, вещества, которое может вызвать воспаление в организме. Эти препараты весьма эффективны в лечении ревматоидного артрита, но они могут нанести вред, если использовать их для лечения некоторых других аутоиммунных заболеваний, например, рассеянного склероза.

Иногда для лечения аутоиммунных заболеваний используется плазмаферез: из крови удаляют аномальные антитела затем, после чего кровь переливают человеку обратно. Некоторые аутоиммунные заболевания в течение какого-то времени проходят также неожиданно, как и начинаются. Однако в большинстве случаев они являются хроническими и часто требуют лечения на протяжении всей жизни.

Описания аутоиммунных заболеваний

Вопросы и ответы по теме "Аутоиммунные заболевания"

Вопрос: Здравствуйте. Мне поставили диагноз ПСА и назначили методжект 10 раз в неделю, в течении 3-х лет. Какой риск для организма я получу принимая это лекарство?

Ответ: Эту информацию вы можете узнать в инструкции по применению препарата в разделах: "Побочные действия", "Противопоказания" и "Особые указания".

Вопрос: Здравствуйте. Как мне организовать свою жизнь после того, как поставлен диагноз аутоиммунного заболевания?

Ответ: Здравствуйте. Хотя большинство аутоиммунных болезней уже не уйдут полностью, вы можете принимать симптоматическое лечение, чтобы контролировать болезнь, и продолжать наслаждаться жизнью! Ваши жизненные цели не должны меняться. Очень важно посещать специалиста по данному типу заболеваний, следовать плану лечения и вести здоровый образ жизни.

Вопрос: Здравствуйте. Беспокоит заложенность носа и недомогание. В иммунном статусе говориться о аутоиммунном процессе в организме. Так же о хроническом воспалительном процессе. В декабре поставлен диагноз тонзиллит, сделана криодиструкция миндалин - проблема осталась. Стоит ли лечиться далее у лора или искать иммунолога? Можно ли это вылечить вообще?

Ответ: Здравствуйте. В ситуации, когда есть хроническая инфекция и изменения в иммунном статусе, нужно лечиться и у иммунолога, и у ЛОР - каждый занимается своим делом, но в полном согласии и понимании проблемы. В большинстве случаев удается добиться хороших результатов.

Вопрос: Здравствуйте, мне 27 лет. У меня лет 7 уже как признали аутоиммунный тиреоидит. Назначили регулярно принимать таблетки L-thyroxin 50 мкг. Но я слышала и читала статьи, что данный препарат сильно сажает печень и что на западе доктора назначают его курсом на 2 месяца не более. Скажите пожалуйста, нужно ли мне постоянно принимать L-thyroxin или действительно лучше иногда, курсами?

Ответ: Л-тироксин совершенно безопасный препарат, разрешенный к примениеию у детей с грудного возраста и беременных женщин. Я не знаю, какие статьи и где Вы читали о негативных эффектах Л-тироксина, но мы назначаем его длительный прием, если это необходимо. Решение принимается исходя из уровня гормонов.

Вопрос: Мне 55 лет. 3 года нигде нет волос. Причину универсальной алопеции не смогли выяснить. Возможно, причина в аутоиммуном процессе. От чего это происходит? Как проверить наличие аутоиммуного заболевания? Какая связь с алопецией? Какие сдать анализы, к какому специалисту обратиться?

Ответ: Болезнями волос занимаются врачи-трихологи. Вероятно, вам следует обратиться к такому специалисту. Чтобы выявить наличие аутоиммунного заболевания надо сдать (минимальный набор обследования) общий анализ крови, белок и белковые фракции, сделать иммунограмму (СД4, СД8, их соотношение), по результатам этого обследования врач решит, стоит ли продолжать более углубленные поиски аутоиммунного процесса. На остальные ваши вопросы у современной науки точного ответа нет, есть только предположения, вернемся к началу, в этой проблеме лучше всех разбираются трихологи.

6.1 АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Аутоиммунные заболевания достаточно широко распространены в человеческой популяции: ими страдает до 5% населения Земли. К примеру, ревматоидным артритом в США больны 6,5 млн человек, в Англии в крупных городах до 1% взрослых людей являются инвалидами с рассеянным склерозом, юношеский диабет поражает до 0,5% населения планеты. Печальные примеры можно продолжить.

Следует прежде всего отметить различие между аутоиммунными реакциями, или аутоиммунным синдромом и аутоиммунными заболеваниями, в основе которых лежит взаимодействие между компонентами иммунной системы и собственными здоровыми клетками и тканями. Первые развиваются в здоровом организме, протекают непрерывно и осуществляют устранение отмирающих, стареющих, больных клеток, а также возникают при какой-либо патологии, где они выступают не как ее причина, а как следствие. Аутоиммунные заболевания, которых насчитывают к настоящему времени около 80, характеризуются самоподдерживающимся иммунным ответом на собственные антигены организма, который повреждает клетки, содержащие аутоантигены. Нередко развитие аутоиммунного синдрома далее переходит в аутоиммунное заболевание.

Классификация аутоиммунных заболеваний

Аутоиммунные заболевания условно разделяют на три основных типа.

1. Органоспецифические болезни, которые вызываются аутоантителами и сенсибилизированными лимфоцитами против одного или группы аутоантигенов конкретного органа. Чаще всего это забарьерные антигены, к которым естественная (врожденная) толерантность отсутствует. К ним относятся тиреоидит Хосимото, миастения гравис, первичная микседема (тиреотоксикоз), пернициозная анемия, аутоиммунный атрофический гастрит, болезнь Аддисона, ранняя менопауза, мужское бесплодие, вульгарная пузырчатка, симпатическая офтальмия, аутоиммунный миокардит и увеит.

2. При неорганоспецифических заболеваниях аутоантитела к аутоантигенам ядер клеток, ферментов цитоплазмы, митохондрий и т.д. взаимодействуют с разными тканями данного или даже другого

вида организма. Аутоантигены в этом случае не изолированы (не являются «забарьерными») от контакта с лимфоидными клетками. Аутоиммунизация развивается на фоне ранее существовавшей толератнтности. К таким патологическим процессам относят системную красную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ревматоидный артрит, дерматомиозит (склеродермия).

3. Смешанные болезни включают оба перечисленных механизма. Если роль аутоантител доказана, то они должны быть цитотоксическими против клеток поражаемых органов (или действовать непосредственно через комплекс АГ-АТ), которые, откладывась в организме, обусловливают его патологию. К этим заболеваниям относят первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновую энтеропатию, синдром Гудпасчера, сахарный диабет 1 типа, аутоиммунную форму бронхиальной астмы.

Механизмы развития аутоиммунных реакций

Одним из основных механизмов, препятствующих развитию в организме аутоиммунной агрессии против собственных тканей, является формирование неотвечаемости к ним, называемой иммунологической толерантностью. Она не является врожденной, формируется в эмбриональном периоде и состоит в негативной селекции, т.е. элиминации аутореактивных клонов клеток, которые несут на своей поверхности аутоантигены. Именно нарушение такой толерантности и сопровождается развитием аутоиммунной агрессии и, как следствие, образованием аутоиммунитета. Как отмечал в своей теории Бернет, в эмбриональный период контакт таких аутореактивных клонов со «своим» антигеном вызывает не активацию, а гибель клеток.

Однако не все так просто.

Во-первых, важно сказать, что находящийся на Т-лимфоцитах антиген-распознающий репертуар сохраняет все клоны клеток, несущих все типы рецепторов для всех возможных антигенов, в том числе и аутоантигенов, на которых они комплексированы вместе с собственными молекулами HLA, что позволяет различить «свои» и «чужие» клетки. Это -этап «положительной селекции», за которым следует отрицательная селекция аутореактивных клонов. Они начинают взаимодействовать с дендритными клетками, несущими те же комплексы HLA молекул с аутоантигенами тимуса. Такое взаимодействие сопровождается передачей сигнала в аутореактивные тимоциты, и они подвергаются гибели по механизму апоптоза. Однако в тимусе представлены не все аутоантигены, поэтому некоторая часть

аутореактивных Т-клеток все же не устраняется и поступает из тимуса на периферию. Именно они и обеспечивают аутоиммунный «шум». Однако, как правило, эти клетки обладают сниженной функциональной активностью и не вызывают патологических реакций, как и аутореактивные В-лимфоциты, подвергающиеся отрицательной селекции и избежавшие элиминации, также не могут вызвать полноценный аутоиммунный ответ, поскольку не получают костимуляторный сигнал от Т-хелперов, и кроме того, могут подавляться специальными супрессорными вето -клетками.

Во-вторых, несмотря на отрицательную селекцию в тимусе часть аутореактивных клонов лимфоцитов все же выживает за счет не абсолютного совершенства системы элиминации и наличия клеток долговременной памяти, длительно циркулирует в организме и является причиной развития в последующем аутоиммунной агрессии.

После создания в 70-х годах прошлого столетия новой теории Ерне механизмы развития аутоиммунной агрессии еще более прояснились. Было предположено, что в организме постоянно работает система самоконтроля, включающая наличие на лимфоцитах рецепторов к антигенам и особых рецепторов к этим рецепторам. Такие АГ-распознающие рецепторы и антитела к антигенам (также фактически являющиеся их растворимыми рецепторами) назвали идиотипами, а соответствующие антирецепторы, или антиантитела-антиидиотипами.

В настоящее время равносвесие между идиотип-антиидиотип взаимодействиями рассматривается как важнейшая система самораспознавания, которая является ключевым процессом поддержания клеточного гомеостаза в организме. Естественно, нарушение такого равновесия и сопровождается развитием аутоиммунной патологии.

Такое нарушение может обусловливаться: (1) снижением супрессорной активности клеток, (2) появлением в кровотоке забарьерных («секвестрированных» антигенов глаза, гонад, головного мозга, черепно-мозговых нервов, с которыми иммунная система в норме не имеет контакта и при его возникновении реагирует на них как на чужеродные, (3) антигенной мимикрией за счет микробных антигенов, имеющих общие детерминанты с нормальными антигенами, (4) мутацией аутоантигенов, сопровождающейся модификацией их специфичности, (5) повышением количества аутоантигенов в циркуляции, (6) модификацией аутоантигенов химическими агентами, вирусами и др. с образованием биологически высокоактивных суперантигенов.

Ключевой клеткой иммунной системы в развитии аутоиммунных заболеваний является аутореактивный Т-лимфоцит, который реагирует на конкретный аутоантиген при органоспецифических заболеваниях и далее через иммунный каскад и вовлечение В-лимфоцитов вызывает образование органоспецифических аутоантител. В случае органонеспецифических заболеваний скорее всего аутореактивные Т-лимфоциты взаимодействуют не с эпитопом аутоантигена, а антигенной детерминантой антиидиотипических аутоантител к нему, что указано выше. Более того, аутореактивные В-лимфоциты, которые не могут активироваться в отсутствие костимулирующего фактора Т- клетки и синтезировать аутоантитела, сами обладают способностью презентировать мимикрирующий антиген без АГ-представляющей клетки и представлять его неаутореактивным Т-лимфоцитам, которые превращаются в Т-хелперы и активируют В-клетки на синтез аутоантител.

Среди аутоантител, образуемых В-лимфоцитами, особый интерес представляют естественные аутоантитела к аутологичным антигенам, которые в немалом проценте случаев выявляются и длительно сохраняются у здоровых людей. Как правило, это аутоантитела IgM класса, которые, по-видимому, все же следует считать предвесниками аутоиммунной патологии. По этой причине, чтобы разобраться в подробной ситуации и установить патогенную роль аутоантител, предложены следующие критерии диагностики аутоагрессии:

1. Прямое доказательство циркулирующих или связанных аутоАТ или сенсибилизированных Лф, направленных против аутоАГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация причинного аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Адоптивный перенос аутоиммунного процесса сывороткой или сенсибилизированными Лф.

4. Возможность создания экспериментальной модели заболевания с морфологическими изменениями и синтезом АТ или сенсибилизированных Лф при моделировании заболевания.

Как бы то ни было, специфические аутоантитела служат маркерами аутоиммунных заболеваний и применяются при их диагностике.

Следует отметить, что наличия специфических аутоантител и сенсибилизированных клеток еще недостаточно для развития аутоиммунного заболевания. Большую роль при этом играют патогенные факторы внешней среды (радиация, силовые поля, загрязненные

продукты, микроорганизмы и вирусы и т.д.), генетическая предрасположенность организма, в том числе сцепленная с генами HLA (рассеянный склероз, диабет и др.), гормональный фон, применение различных медикаментов, нарушения иммунитета, в том числе цитокинного баланса.

В настоящее время можно предложить ряд гипотез механизма индукции аутоиммунных реакций (приводимая ниже информация частично заимствована у Р.В. Петрова).

1. Несмотря на систему самоконтроля в организме присутствуют аутореактивные Т- и В-лимфоциты, которые при определенных условиях взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, способствуя выделению скрытых аутоантигенов, стимуляторов, митогенов, активирующих клетки, в том числе В-лимфоциты.

2. При травмах, инфекциях, дегенерациях, воспалении и проч. выделяются «секвестрированные» (забарьерные) аутоантигены, на которые вырабатываются аутоантитела, разрушающие органы и ткани.

3. Перекрестно-реагирующие «мимикрирующие» АГ микроорганизмов, общие с аутоантигенами нормальных тканей. Длительно находясь в организме, устраняют толерантность, активируют В-клетки на синтез агрессивных аутоантител: пример, -гемолитический стрептококк группы А и ревматическое поражение клапанов сердца и суставов.

4. «Суперантигены» - образуемые кокками и ретровирусами токсические белки, вызывающие сильнейшую активацию лимфоцитов. Например, нормальные АГ активируют лишь 1 на 10 000 Т-клеток, а суперантигены - 4 из 5! Присутствующие при этом в организме аутореактивные лимфоциты немедленно запустят аутоиммунные реакции.

5. Наличие у пациентов генетически программированной слабости иммунного ответа на конкретный АГиммунодефицит. Если его содержит микроорганизм, возникает хроническая инфекция, разрушающая ткани и высвобождающая различные аутоАГ, на которые развивается аутоиммунный ответ.

6. Врожденный дефицит Т-супрессоров, что отменяет контроль функции В-клеток и индуцирует их ответ на нормальные антигены со всеми последствиями.

7. Аутоантитела в определенных условиях «ослепляют» Лф, блокируя их рецепторы, распознающие «свое» и «чужое». В результате отменяется естественная толерантность и формируется аутоиммунный процесс.

Кроме перечисленных выше механизмов индукции ауотиммунных реакций, следует отметить также:

1. Индукцию экспрессии HLA-DR-антигенов на клетках, ранее их не имеющих.

2. Индукцию вирусами и другими агентами модификации активности аутоантигенов-онкогенов, регуляторов продукции цитокинов и их рецепторов.

3. Снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты. Более того, в отсутствие пролиферативного стимула В-лимфоциты погибают от апоптоза, тогда как при аутоиммунных заболеваниях он подавляется и такие клетки, наоборот, накапливаются в организме.

4. Мутацию Fas-лиганда, которая приводит к тому, что его взаимодействие с Fas-рецептром не индуцирует апоптоз в аутореактивных Т-клетках, но подавляет связывание рецептора с растворимым Fas- лигандом и задерживает тем индуцированный им апоптоз клеток.

5. Дефицит особых Т-регуляторных CD4+CD25+ с экспрессией гена FoxP3 Т-лимфоцитов, которые блокируют пролиферацию аутореактивных Т-лимфоцитов, что ее существенно усиливает.

6. Нарушение участка связывания на хромосомах 2 и 17 особого регулирующего белка Runx-1 (РА,СКВ, псориаз).

7. Образование у плода аутоантител класса IgM ко многим компонентам аутоклеток, которые не элиминируются из организма, накапливаются с возрастом и у взрослых вызывают аутоиммунные заболевания.

8. Иммунные препараты, вакцины, иммуноглобулины могут вызвать аутоиммунные расстройства (допегит - гемолитическую анемию, апрессин - СКВ, сульфаниламиды - узелковый периартериит, пиразолон и его производные - агранулоцитоз).

Ряд препаратов может если не индуцировать, то усилить начавшуюся иммунопатологию.

Врачам очень важно знать, что следующие препараты обладают иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (Эрик, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), стимуляторы метаболизма (оротат К, рибоксин), психотропные препараты (ноотропил, пирацетам, фенамин, сиднокарб), плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатиноль).

Сопряженность аутоиммунных заболеваний с другими заболеваниями

Аутоиммунные расстройства (ревматические заболевания) могут сопровождаться опухолевым поражением лимфоидной ткани и неоп-

лазмами других локализаций, но и пациенты с лимфопролиферативными заболеваниями часто обнаруживают симптомы аутоиммунных состояний (табл.1).

Таблица 1. Ревматическая аутоиммунная патология при злокачественных новообразованиях

Так, при гипертрофической остеоартропатии выявляют рак легких, плевры, диафрагмы, реже желудочно-кишечного тракта, при вторичной подагре - лимфопролиферативные опухоли и метастазы, при пирофосфатной артропатии и моноартрите - метастазы в кости. Нередко полиартрит и волчаночноподобный и склероподобный синдромы сопровождаются злокачественными опухолями различной локализации, а ревматическая полимиалгия и криоглобулинемия - соответственно раком легких, бронхов и синдромом повышенной вязкости крови.

Часто и злокачественные новообразования проявляются ревматическими заболеваниями (табл.2).

При ревматоидном артрите повышен риск развития лимфогранулематоза, хронического миелолейкоза, миеломы. Опухоли чаще возникают при хроническом течении заболевания. Индукция неоплазм увеличивается по мере возрастания продолжительности заболевания, например, при синдроме Шегрена риск заболевания раком увеличивается в 40 раз.

В основе этих процессов лежат следующие механизмы: экспрессия антигена CD5 на В-клетках, синтезирующих органоспецифические антитела (в норме этот антиген представлен на Т-лимфоцитах); избыточная пролиферация больших гранулярных лимфоцитов, облада

Таблица 2. Злокачественные опухоли и ревматические заболевания

ющих активностью натуральных киллеров (фенотипически они относятся к СD8 + лимфоцитам); инфицирование ретровирусами HTLV-1 и вирусами Эпстайна-Барр; поликлональная активация В-клеток с выходом из-под регуляции этого процесса; гиперпродукция ИЛ-6; длительное лечение цитостатиками; нарушение активности естественных киллеров; дефицит CD4+ -лимфоцитов.

При первичных иммунодефицитах часто обнаруживают признаки аутоиммунных процессов. Высокая частота аутоиммунных нарушений выявлена при сцепленной с полом гипогаммаглобулинемии, недостаточности IgA, иммунодефицитах с гиперпродукцией IgA, при атаксии-телеангиэктазии, тимоме, при синдроме Вискотта-Олдрича.

С другой стороны, известен целый ряд аутоиммунных заболеваний, при которых были идентифицированы иммунодефициты (прежде всего связанные с функцией Т-клеток). У лиц с системными заболеваниями этот феномен выражен чаще (при СКВ в 50-90% случаев), чем при органоспецифических (при тиреоидите в 20-40% наблюдений).

Аутоантитела чаще возникают у лиц преклонного возраста. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного факторов, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана. У 70-летних людей без соответствующих клинических проявлений аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60% случаев.

Общим в клинике аутоиммунных заболеваний является их длительность. Различают хроническое прогрессирующее или хронически рецидивирующее течение патологических процессов. Информация об особенностях клинического выражения отдельных аутоиммунных заболеваний изложена ниже (частично приводимая информация позаимствована у С.В. Сучкова).

Характеристика некоторых аутоиммунных заболеваний

Системная красная волчанка

Аутоиммунное заболевание с системным поражением соединительной ткани, с отложением коллагена и формированием васкулитов. Характеризуется полисимптомностью, как правило, развивается у лиц молодого возраста. В процесс вовлекаются практически все органы и многие суставы, фатальным оказывается поражение почек.

При этой патологии образуются антинуклеарные аутоантитела к ДНК, в том числе нативной, нуклеопротеинам, антигенам цитоплазмы и цитоскелета, микробным белкам. Считают, что аутоАТ к ДНК появляются в результате образования ее иммуногенной формы в комплексе с белком, либо IgM аутоантителом анти-ДНК специфичности, возникшим в эмбриональном периоде, или взаимодействия идиотипа-антиидиотипа и компонентов клеток при микробной или вирусной инфекции. Возможно, определенная роль принадлежит апоптозу клеток, вызывающему при СКВ под влиянием каспазы 3 расщепление нуклеопротеосомного комплекса ядра с образованием ряда продуктов, реагирующих с соответствующими аутоантителами. Действительно, в крови больных с СКВ резко повышено содержание нуклеосом. Причем аутоантитела к нативной ДНК являются наиболее диагностически значимыми.

Чрезвычайно интересным наблюдением является обнаружение у ДНК-связывающих аутоантител также и ферментативной способности гидролизовать молекулу ДНК без комплемента. Такое антитело назвали ДНК-абзимом. Нет сомнения, что эта фундаментальная закономерность, которая, как оказалось, реализуется не только при СКВ, играет громадное значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний. При данной модели анти-ДНК аутоантитело обладает цитотоксической активностью по отношению к клетке, которая реализуется двумя механизмами: рецептор-опосредованным апоптозом и катализом ДНК-абзима.

Ревматоидный артрит

Образуются аутоантитела против экстрацеллюлярных компонентов, которые вызывают хроническое воспаление суставов. Аутоантитела относятся в основном к IgM классу, хотя встречаются и IgG, IgA и IgE, образуются против Fc-фрагментов иммуноглобулина G и называются ревматоидным фактором (РФ). Кроме них синтезируются аутоантитела к кератогиалиновым зернам (антиперинуклеарный фактор), кератину (антикератиновые АТ), коллагену. Существенно, что аутоантитела к коллагену неспецифичны, тогда как антиперинуклеарный фактор может оказаться предвестником формирования РА. Следует отметить также, что обнаружение IgM-РФ позволяет классифицировать серопозитивный или серонегативный РА, а IgA-РФ оказывается критерием высокоактивного процесса.

В синовиальной жидкости суставов обнаружены аутореактивные Т-лимфоциты, вызывающие воспаление, в которое вовлекаются макрофаги, усиливающие его выделяемыми провоспалительными цитокинами с последующим образованием гиперплазии синовиальной оболочки и повреждением хряща. Эти факты привели к возникновению гипотезы, допускающей инициацию аутоиммунного процесса Т-хелперами 1-го типа, активируемыми неизвестным эпитопом с костимуляторной молекулой, которые разрушают сустав.

Аутоиммунный тиреоидит Хосимото

Заболевание щитовидной железы, сопровождающееся ее функциональной неполноценностью с асептическим воспалением паренхимы, которая нередко инфильтрирована лимфоцитами и в последующем замещается соединительной тканью, образующей в железе уплотнения. Это заболевание проявляется тремя формами - тиреоидитом Хосимото, первичной микседемой и тиреотоксикозом, или болезнью Грейвса. Две первые формы характеризуются гипотиреозом, аутоантигеном в первом случае является тиреоглобулин, а при микседеме - белки клеточной поверхности и цитоплазмы. В общем ключевое влияние на функцию щитовидной железы оказывают аутоантитела к тиреоглобулину, рецептору тиреоид-стимулирующего гормона и тиреопероксидазе, они же используются в диагностике патологии. Аутоантитела подавляют синтез гормонов щитовидной железой, что отражается на ее функции. Вместе с тем В-лимфоциты могут связываться с аутоантигенами (эпитопами), влиять тем самым на пролиферацию Т-хелперов обоих типов, что сопровождается развитием аутоиммунного заболевания.

Аутоиммунный миокардит

При этом заболевании ключевая роль принадлежит вирусной инфекции, которая скорее всего является его пусковым механизмом. Именно при нем наиболее четко прослеживается роль мимикрирующих антигенов.

У пациентов с данной патологией обнаруживаются аутоантитела к кардиомиозину, рецепторам наружной мембраны миоцитов и, что самое главное, к белкам вирусов Коксаки и цитомегаловирусам. Существенно, что при этих инфекциях в крови выявляется очень высокая виремия, вирусные антигены в процессированной форме скапливаются на профессиональных антиген-представляющих клетках, которые могут активировать непримированные клоны аутореактивных Т-лимфоцитов. Последние начинают взаимодействовать с непрофессиональными антиген-представляющими клетками, т.к. не нуждаются в костимулирующем сигнале, и взаимодействуют с клетками миокарда, на которых в силу активации антигенами резко повышается экспессия адгезионных молекул (ICAM-1, VCAM-1, Е-селектин). Процесс взаимодействия аутореактивных Т-лимфоцитов также резко усиливается и облегчается за счет повышения на кардиомиоцитах экспрессии молекул HLA II класса. Т.е. аутоантигены миокардиоцитов распознаются Т-хелперами. Очень типично ведет себя развитие аутоиммунного процесса и вирусной инфекции: вначале мощная виремия и высокие титры антивирусных аутоантител, далее - снижение виремии вплоть до вирусонегативности и противовирусных антител, нарастание антимиокардиальных аутоантител с развитием аутоиммунного заболевания сердца. В экспериментах был четко продемонстрован аутоиммунный механизм процесса, при котором перенос Т-лимфоцитов от инфицированных мышей с миокардитом индуцировал у здоровых животных заболевание. С другой стороны, подавление Т- клеток сопровождалось резким положительным терапевтическим эффектом.

Миастения гравис

При этом заболевании ключевую роль играют аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам, которые блокируют их взаимодействие с ацетилхолином, полностью подавляя функцию рецепторов или резко усиливая ее. Следствием таких процессов является нарушение трансляции нервного импульса вплоть до резкой мышечной слабости и даже остановки дыхания.

Существенная роль в патологии принадлежит Т-лимфоцитам и нарушению в идиотипической сети, происходит также резкая гипертрофия тимуса с развитием тимомы.

Аутоиммунный увеит

Как и в случае миастении гравис, немалую роль в развитии аутоиммунного увеита, при котором развивается аутоиммунное хроническое воспаление увеаретинального тракта, играет инфицирование простейшими Toxoplasma gondii и вирусами цитомегалии и простого герпеса. При этом ключевая роль принадлежит мимикрирующим антигенам возбудителей, которые имеют общие детерминанты с тканями глаза. При данном заболевании появляются аутоантитела к аутоантигенам ткани глаза и микробным белкам. Эта патология является истинно аутоиммунной, поскольку введение пяти очищенных антигенов глаза экспериментальным животным вызывает развитие у них классического аутоиммунного увеита за счет образования соответствующих аутоантител и поражения ими увеальной оболочки.

Инсулинзависимый сахарный диабет

Широко распространенное аутоиммунное заболевание, при котором иммунная аутоагрессия направлена против аутоантигенов клеток островков Лангерганса они разрушаются, что сопровождается подавлением синтеза инсулина и следующими за ним глубочайшими метаболическими изменениями в организме. Это заболевание опосредовано в основном функционированием цитотоксических Т-лимфоцитов, которые сенсибилизированы, по-видимому, к внутриклеточной декарбоксилазе глутаминовой кислоты и белку р40. При этой патологии выявляют и аутоантитела к инсулину, но их патогенетическая роль пока не ясна.

Некоторые исследователи предлагают рассматривать аутоиммунные реакции при диабете с трех позиций: (1) диабет - типичное аутоиммунное заболевание с аутоагрессией против аутоантигенов бетаклеток; (2) при диабете образование антиинсулиновых аутоантител носит вторичный характер, формирующий синдром аутоиммунной инсулинорезистентности; (3) при диабете развиваются другие иммунопатологические процессы, как например, появление аутоантител к тканям глаза, почек и т.д. и их соответствующие поражения.

Болезнь Крона

Иначе гранулематозный колит - тяжелое рецидивирующее аутоиммунное воспалительное заболевание в основном толстой кишки

с сегментарным поражением всей стенки кишки лимфоцитарными гранулемами с последующим образованием проникающих щелевидных язв. Заболевание встречается с частотой 1:4000, чаще страдают молодые женщины. Оно ассоциировано с антигеном HLA-B27 и обусловлено образованием аутоантител к тканям слизистой оболочки кишечника при снижении количества и функциональной активности супрессорных Т-лимфоцитов и к мимикрирующим микробным антигенам. В толстой кишке обнаружено повышенное количество IgG- содержащих лимфоцитов, специфичных к туберкулезу. В последние годы появились обнадеживающие сообщения об успешном лечении этого заболевания с помощью антител к β-ФНО, которые подавляют активность аутореактивных Т-лимфоцитов.

Рассеянный склероз

При этой патологии также ключевую роль играют аутореактивные Т-клетки с участием Т-хелперов 1 типа, которые обусловливают разрушение миелиновой оболочки нервов с последующим развитием тяжелейшей симптоматики. Мишеневым аутоантигеном скорее всего является основной белок миелина, на который формируются сенсибилизированные Т-клетки. Немалая роль в патологии принадлежит апоптозу, проявления которого могут обусловить различные типы течения процесса - прогрессирующий или ремитирующий. В экспериментальной модели (экспериментальный энцефаломиелит) воспроизводится при иммунизации животных основным миелиновым белком. Не исключают определенную роль в этиологии рассеянного склероза вирусной инфекции.

Аутоиммунные заболевания системы крови

Их несколько - аутоиммунная гемолитическая анемия и нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура. Обусловлены образованием аутоантител к клеткам крови. Анемия возникает, когда антиэритроцитарные IgG аутоантитела вызывают лизис эритроцитов вне сосудов при участии К-клеток, к которым относятся макрофаги и естественные киллеры, фиксирующие аутоантитела через рецептор к Fc-фрагменту IgG,адсорбированному на эритроцитах. Аутоантитела IgM класса (холодовые) лизируют эритроциты при снижении температуры тела до 30 0 С. Нейтропения обусловлена разрушением гранулоцитов специфическими антигранулоцитарными аутоантителами, тромбоцитопения - антитромбоцитарными. Пернициозная анемия - заболевание, характеризующееся нарушением эритропоэза, разви-

тием гемобластического типа кроветворения, эритрофагии, анемии. Пернициозной анемии часто предшествует атрофический гастрит. В основе патологического процесса лежит образование аутоантител против париетальных клеток желудка и внутреннего фактора Кастла.

Болезнь Аддисона

Проявляется в гормональной недостаточности коры надпочечников с хроническим течением. Характерны - гипотония, адинамия, падение уровня сахара в крови, 17-ОКС - в моче. В сыворотке крови определяются аутоантитела против митохондрий и микросом клеток железы, которые и обусловливают атрофию и деструкцию надпочечников.

Целиакия (глютеновая болезнь, глютеновая энтеропатия)

Хроническое заболевание тонкой кишки, в основе которого лежит дефект слизистой оболочки в образовании пептидаз, расщепляющх растительный белок глютенклецивину, содержащуюся в злаках. Чаще страдают женщины. Клинически заболевание проявляется энтеритом, особенно при употреблении в пищу продуктов, богатых клейковиной. У пациентов часто обнаруживают антитела к глютену, недостаточность IgA.

Синдром Гудпасчера

Системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу геморрагического пневмонита и гломерулонефрита. Заболевают чаще мужчины в возрасте 20-30 лет. Прослеживается определенная связь заболевания с вирусными и бактериальными инфекциями, переохлаждениями. Начинается остро с высокой лихорадкой, хрипами в легких, с быстрым прогрессированием гломерулонефрита с исходом в почечную недостаточность. Характерны кровохарканье, гематурия, анемия. Обнаруживаются аутоантитела к базальным мембранам почек, которые также реагируют с базальными мембранами легких.

Синдром Шегрена

Хроническое воспаление экзокринных желез (слюнных, слезных) с лимфоидной их инфильтрацией с последующей атрофией, может сочетаться с сухим кератоконъюнктивитом, глосситом, кариесом зубов, лекарственной непереносимостью, болями и припухлостью суставов. Ткань желез поражается вследствие аутосенсибилизации и появления иммунных комплексов. Болезнь чаще поражает мужчин в возрасте 20-30 лет.

Болезнь Уиппла (кишечная липодистрофия)

Хроническое заболевание с поражением тонкой кишки с развитием диспепсии, полиартрита, реже - поражением клапанов сердца, полисерозитом, лимфоаденопатией, диффузной пигментацией кожи.

Неспецифический язвенный колит

Заболевание, развивающееся по типу диффузного хронического воспаления слизистой оболочки кишечника с образованием обширных неглубоких язв. При данной патологии отмечается образование аутоантител против слизистой оболочки толстой кишки. У 50-80% пациентов обнаруживаются антитела к цитоплазматическим антигенам нейтрофилов, а в лимфоидно-плазмоклеточном инфильтрате слизистой и подслизистой толстой кишки среди иммуноглобулинсодержащих клеток выявляется 40-50% клеток, синтезирующих IgG (в норме около 5-10%). Недавно в толстой кишке и крови обнаружено повышенное число лимфоцитов, экспрессирующих рецерторы к микобактериям паратуберкулеза.

Болезнь Бехчета

Хронический патологический процесс с периодическими обострениями. Для заболевания характерна следующая триада симптомов: поражение слизистой оболочки рта (стоматит), слизистой оболочки глаз (конъюктивит), сосудистой оболочки глаз (увеит), а также половых органов. У больных образуются афты, язвы с рубцеванием. В крови обнаруживаются антитела, реагирующие с эпителием слизистой оболочки рта.

Диагностика аутоиммунных заболеваний

Общим принципом диагностики аутоиммунных заболеваний является обнаружение аутоантител или сенсибилизированных лимфоцитов, но ситуация осложняется тем, что наличие указанных факторов может наблюдаться у здоровых лиц и у пациентов с аутоиммунным процессом без клинического проявления.

Основные критерии диагностики, основанные на доказательстве аутоиммунной природы заболеваний, уже были обсуждены выше. Они, конечно, верны, но воспроизвести их в повседневной работе лаборатории достаточно трудно. Поэтому как бы мы ни относились к аутоиммунитету, аутоантитела безусловно служат маркерами аутоиммунных заболеваний (табл.3).

Таблица 3. Виды аутоантител и их основное диагностическое значение при различных заболеваниях

Кроме анализа аутоантител, сообщают о достаточной информативности определения СОЭ и С3 и С4 компонентов комплемента для оценки стадии аутоиммунного заболевания (обострение или ремиссия), его активности и эффективности лечения. Определение компонентов комплемента, конкретно С3 и С4 позволяет судить об эффективности лечения многих аутоиммунных заболеваний, например, они снижены при СКВ с поражением почек, поражением ЦНС и гемолитической анемией. Выявление фактора Ва, СЗа, С4а используют в анализе течения РА, СКВ, системной склеродермии.

РФ появляется у 75% больных РА, синдромом Шегрена, системным васкулитом. Существенно, что определение РФ в синовиальной жидкости позволяет диагностировать серонегативный РА. При РА используют также очень чувствительный тест определения ауто АТ IgG к цитрулиновому пептиду, который выявляется у 78-88% больных РА при специфичности 95%.

При диагностике СКВ ранее применяли определение LE-клеток- Нф или Мн с базофильными включениями (фагоцитоз ядер разрушенных клеток, покрытых антинуклеарными антителами [АНА]). Сейчас этот метод практически не применяется, т.к. он трудоемок и недостаточно чувствителен. Используют анализ АНА, которые появляются у 95% больных в течение 3 мес после начала заболевания. Обнаруживаются не только при СКВ, но при применении некоторых лекарственных средств, ряде артритов (в основном у пожилыхлюдей).

Анализ АНА на клеточных субстратах с использованием флуоресцентных анти-IgG позволяет по характеру окраски клеток и их ядер поставить достаточно точный диагноз патологии. Например, диффузное окрашивание (равномерное распределение метки) наименее специфично, встречается чаще при СКВ, лекарственном волчаночном синдроме и других аутоиммунных заболеваниях, у пожилых, скорее всего это аутоАТ к ДНП; периферическое окрашивание - при преоб-

лад а нии в сыворотке анти-ДНК аутоАТ, при волчаночном нефрите; пятнистое окрашивание выявляет аутоАТ к экстрагируемым ядерным антигенам, наблюдается при системной склеродермии, смешанном заболевании соединительной ткани, синдроме Шегрена, лекарственном волчаночном синдроме; нуклеолярное окрашивание (метка в ядрышках) аутоАТ к РНП - системная склеродермия, некоторые другие аутоиммунные заболевания.

Некоторым подспорьем в диагностике СКВ, узелкового периартериита, синдрома Шегрена и болезни Кавасаки является также определение смешанных криоглобулинов-РФ и поликлональных аутоАТ, обратимо преципитирующих при <37 0 С.

Поскольку в формировании аутоиммунной патологии принимает участие ГЗТ, при некоторых заболеваниях в присутствии причинных антигенов наблюдается подавление миграции лейкоцитов, что имеет определенное диагностическое значение.

Лечение аутоиммунных заболеваний

Успех лечения аутоиммунных заболеваний носит временный характер и выражается в достижении более или менее выраженной ремиссии. Различают следующие принципы терапии.

1. Элиминация «запрещенных» клонов сенсибилизированных лимфоцитов («аутореактивных лимфоцитов»).

2. Удаление иммуногена или адъюванта. Это воздействие не всегда можно реализовать. Нельзя, скажем, удалить ДНК у больных СКВ. С другой стороны, элиминация возбудителя при соответствующих формах заболеваний, токсинов и других веществ методом плазмафереза дает позитивный результат.

3. Иммуносупрессорная терапия должна быть дифференцированной и по возможности короткой.

4. Блокада медиаторов иммунных реакций антигистаминными препаратами, ядом кобры, разрушающим комплемент, и т.д.

5. Заместительная терапия необходимыми метаболитами: при пернициозной анемии - витамином В 12 , при микседеме - тироксином.

6. Противовоспалительные средства: кортикостероиды, препараты салициловой кислоты.

7. Иммунотерапия: десенсибилизация причинными аллергенами, при наличии гиперчувствительности немедленного типа - стимуляция синтеза специфических IgG (или их введение), «конкурирующих» с IgE.

8. Иммунокоррекция дефицита или функционального дефекта Т- супрессоров.

Как уже говорилось, лечение аутоиммунных заболеваний направлено на снижение количества клеток-продуцентов аутоантител, а также лимфоцитов, обусловливающих иммунную агрессию. Как правило, терапию начинают с использования мягких иммунодепрессоров-кортикостероидов. Дозы препаратов зависят от заболевания, его тяжести, стадий и т.д. и обычно составляют от 20 до 100 мг преднизолона в сут, в отдельных случаях назначают до 200-300 мг гормонов, но в течение по возможности короткого отрезка времени.

При отсутствии эффекта от применения гормонов переходят к более сильным препаратам: 6-меркаптопурину (пуринитолу) по 50-300 мг/ сут; имурану (азатиоприну) - 50-100 мг; циклофосфану - 50-200 мг, метотрексату - 2,5-10 мг, винбластину - 2-2,5 мг, продолжительность применения препаратов различна. Все шире начинают использовать селективный иммунодепрессант циклоспорин А, избирательно подавляющий функцию Т-лимфоцитов. Однако пока накопленного опыта недостаточно. Считают, что в предстоящие 25 лет применение селективных иммуносупрессоров будет расширяться.

Показаниями для применения цитостатиков считают следующие:

Подтвержденный диагноз аутоиммунного заболевания;

Прогрессирующее течение;

Неблагоприятный прогноз;

Ситуация, когда другие терапевтические возможности исчерпаны;

Резистентность к глюкокортикоидам;

Противопоказания к ГКС, например, спленэктомия;

Развитие опасных для жизни осложнений аутоиммунных заболеваний (кровотечение, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура);

Преклонный возраст (по возможности).

Абсолютными показаниями для применения иммуносупрессорных средств являются: трансплантация, СКВ, узелковый периартериит, склеродермит, гранулематоз Вегенера, пузырчатка, синдром Гудпасчера.

Относительные показания - иммунная тромбоцитопения, иммунные гемолитические анемии, хронический прогрессирующий гепатит, цирроз печени, ревматоидный артрит, мембранный гломерулонефрит.

Используют также хирургические методы лечения аутоиммунных заболеваний: к ним относится аутоиммунная гемолитическая

анем ия (спленэктомия), симпатическая офтальмия (энуклеация), аутоиммунный перикардит (перикардиэктомия), аутоиммунный тиреоидит (тиреоидэктомия).

Важным представляется введение пациентам веществ, являющихся мишенями аутоагрессии. При болезни Хосимото это тироксин, трийодтиронин. При болезни Аддисона, характеризующейся гиперфункцией надпочечников, - малые дозы гидрокортизона: преднизолон, дексаметазон. При пернициозной анемии, обусловленной недостатком активного фактора Кастла, эффективно назначение цианокобаламина по 100-150 мкг/сут в течение нескольких нед, а также употребление в пищу продуктов, содержащих недостающий фактор, например, сырую печень. Аутоиммунная гемолитическая анемия купируется переливанием крови.

В профилактику аутоиммунных заболеваний входит также адекватная терапия вялотекущих воспалительных процессов со склонностью к переходу в хроническую форму.

Учитывая высокую аллергизацию к медикаментам, целесообразным представляется ограничение аналгина, амидопирина, бутадиона, хинина, антибиотиков и других препаратов, обладающих выраженной способностью конъюгироваться с форменными элементами крови и индуцировать таким образом аутоиммунные реакции. Необходимо также ограничение приема медикаментов с иммуностимулирующими свойствами.

В последние годы для лечения аутоиммунных заболеваний стали активно привлекать иммуномодуляторы, в первую очередь активаторы Т-супрессорных механизмов иммунитета. Показаниями для их назначения являются характер, степень поражения иммунной системы и другие критерии.

И все же применяемые стандартные методы терапии не дают стойких результатов и имеют существенные побочные эффекты. Поэтому исследовательские работы продолжаются.

В плане перспективы очень обнадеживает трансплантация CD34+ аутологичных стволовых гемопоэтических клеток после химиотерапии. Их число повышают в крови после введения ЦФ и КСФ или только КСФ. Нередко для подавления своих Т-Лф добавляют и антитимоцитарный глобулин (4,5 мг\кг), через 10-12 дней полностью восстанавливается кроветворение. В настоящее время выполнены обширные работы по трансплантации клеток костного мозга и периферических стволовых клеток 536 пациентам при >30 аутоиммунных

заболеваний. В таблице даны сведения по большинству пересадок (табл.4).

Таблица 4. Аутологичная трансплантация стволовых кроветворных клеток пациентам (Европа,2004)

Данный подход явился новой концепцией сбалансирования функции иммунной системы вместо полного киллинга аутореактивных аутоиммунных лимфоцитов. Следует отметить, однако, что данный подход наиболее эффективен на ранних стадиях болезни, когда еще нет необратимых структурных изменения тканей.

Принцип предлагаемой терапии состоит в осуществлении высокодозной иммунодепрессии (ЦФ-2 г/м 2 , филграстим - 10 мг/кг/день), которая убивает клоны аутореактивных лимфоцитов, активирует пролиферацию в тимусе особых Т-регулирующих клеток (о них шла речь выше). Выполняемая далее трансплантация аутогемопоэтических стволовых клеток обеспечивает:

1.ВосстановлениечислаТ-регулирующихлимфоцитовСD4+СD25+ с экспрессией гена FoxP3, которые блокируют пролиферацию аутореактивных клонов Т-лимфоцитов.

2. Изменение свойств аутореактивных Т-лимфоцитов, которые при аутоиммунных заболеваниях имеют провоспалительный фенотип (высокая экспрессия γ-Инф, который активирует воспаление и разрушение тканей), а после трансплантации стволовых кроветворных

клеток они меняют свой фенотип и начинают экспрессировать ИЛ-10 и фактор транскрипции GATA-3, что характерно для лимфоцитов в состоянии толерантности.

Таким образом, реализация терапевтического эффекта высокодозной химиотерапии с трансплантацией кроветворных стволовых клеток реализуется по механизму:

1. Киллинг многих аутореактивных Т-лимфоцитов (под действием химиотерапии).

2. Подавление активности аутореактивных Т-лимфоцитов Т-регуляторными лимфоцитами (Treg), число которых восстанавливается при «перезапуске иммунной системы» из трансплантированных стволовых клеток.

3. Изменение баланса цитокинов - ключевых регуляторов иммунной системы, которые устраняют патогенную активность аутореактивных Т-лимфоцитов и повреждение ими тканей (под влиянием химиотерапии).

4. За последние 20 лет уже отмечены случаи полного излечения от аутоиммунных заболеваний.

6.2. ИММУНОКОМПЛЕКСНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Болезни с наличием иммунных комплексов

Существуют патологические процессы, в патогенезе которых принимают участие иммунные комплексы (ИК), т.е. соединение антитела с антигеном. В принципе этот процесс является нормальным механизмом выведения антигена из организма. Однако в некоторых случаях это может быть причиной болезни. Иммунные комплексы бывают различных видов: с низкой молекулярной массой (они легко выводятся из организма с мочой), крупные, которые успешно захватываются фагоцитами и разрушаются, однако иногда этот процесс приводит к выбросу из фагоцитирующих клеток протеолитических ферментов, биоактивных веществ, повреждающих ткани. И, наконец, ИК средней массы, которые могут тромбировать капилляры, связываться с комплементом и обусловливать повреждение органа. В организме существует особая система самоконтроля, которая ограничивает патогенное действие ИК на ткани и нарушается лишь при различной патологии. Общими словами, формирование ИК в циркуляции запускает каскад активации комплемента, что в свою очередь солюбилизирует ИК, т.е. переводит нерастворимый иммунный преципитат АГ-АТ в растворенное состояние, уменьшает их размеры и превращает в ИК, утратившие

свою биологическую активность. Такие ИК также называют «тупиковыми». В связи с этим можно предположить, что одна из важнейших функций комплемента в организме состоит в предотвращении формирования больших ИК. Видимо, поэтому образование ИК в здоровом организме достаточно затруднено.

Болезнями с наличием иммунных комплексов являются следующие.

1. Идиопатические воспалительные заболевания: СКВ, РА, анкилозирующий спондилит, эссенциальная криоглобулинемия, склеродермия.

2. Инфекционные болезни:

а) бактериальные стрептококковые, стафилококковые, подострый эндокардит, пневмококковые, микоплазменные, лепра;

б) вирусные - гепатит В, острый и хронический гепатит, лихорадка Денге, инфекционный мононуклеоз, ЦМВ - болезнь новорожденых;

3. Почечные болезни: острый гломерулонефрит, IgA-нефропатия, почечный трансплантат.

4. Гематологические и неопластические болезни: острый лимфобластный и миелобластный лейкоз; хронический лимфоцитарный лейкоз; болезнь Ходжкина; солидные опухоли, поражающие легкие, грудь, толстую кишку; меланома, тяжелая гемофилия, иммунная гемолитическая анемия, системные васкулиты.

5. Кожные болезни: герпетиформный дерматит, пемфигус и пемфигоид.

6. Болезни желудочно-кишечного тракта: болезнь Крона, язвенный колит, хронический активный гепатит, первичный билиарный цирроз.

7. Неврологические болезни: подострый склерозирующий панэнцефалит, амиотрофический боковой склероз.

8. Болезни эндокринной системы: тиреоидит Хосимото, ювенильный диабет.

9. Ятрогенные болезни: острая сывороточная болезнь, Д-пенициллиновая нефропатия, лекарственная тромбоцитопения.

Как видно из представленного списка, составленного Е. Найдигером и с соавт. (1986), отнюдь не каждое заболевание, при котором обнаруживаются иммунные комплексы, имеет элементы аутоиммунных реакций в своем патогенезе. Одним из примеров является сывороточная болезнь.

С д ругой стороны, диффузный гломерулонефрит и хронический ревматизм индуцируются стрептококковой инфекцией, при которой ИК откладываются вдоль базальных мембран клубочка почечного тельца (гломерулонефрит), в ткани сердца (хронический ревматизм). В свою очередь антитела против перекрестно-реагирующих антигенов взаимодействуют со стрептококками, тканью миокарда, гликопротеидами клапанов сердца, антигенами кровеносных сосудов и т.д.

Атеросклероз, эндартериит и другие патологические процессы сопровождаются отложением иммунных комплексов на внутренней стенке сосудов, вызывают их диффузное воспаление.

Особо следует сказать, что ИК принадлежит важнейшая роль в развитии различных системных васкулитов, в основе которых лежит генерализованное поражение сосудов с вторичным вовлечением в патологический процесс различных органов и тканей. Общностью их патогенеза является нарушение иммунного гомеостаза с неконтролируемым образованием аутоАТ, ИК, циркулирующих в кровяном русле и фиксирующихся в стенке сосудов с развитием тяжелой воспалительной реакции. Это касается геморрагического васкулита (болезнь Шенлейна-Геноха), когда в стенке сосудов откладываются ИК, содержащие IgA, с последующим развитием воспаления, повышения проницаемости сосудов, появления геморрагического синдрома. Столь же важное значение имеет ИК при гранулематозе Вегенера, когда возрастает уровень сывороточного и секреторного IgA, образуются ИК, фиксирующиеся в стенке сосудов. Узелковый периартериит также относят по патогенезу к иммунокомплексным заболеваниям с активацией комплемента. Наблюдаются типичные черты иммунокомплексного воспаления. Большое значение имеют гемореологические нарушения, развитие ДВС-синдрома. Причем в развитии ДВС одной из ключевых причин считают также первичное воздействие иммунных комплексов на тромбоциты. Существует мнение, что при сывороточной болезни, СКВ, постстрептококковом гломерулонефрите иммунокомплексное повреждение ответственно за главные клинические проявления болезни.

Диагностика иммунокомплексных заболеваний

Иммунные комплексы выявляют разными методами в крови или тканях. В последнем случае применяют меченные флуорохромами, ферментами анти-IgG, IgM, IgA антикомплементарные АТ, выявляющие эти субстраты в ИК.

Лечение заболеваний, связанных с иммунными комплексами

Лечение болезней, связанных с иммунными комплексами, включает следующие подходы.

2. Удаление антител: иммуносупрессия, специфическая гемосорбция, цитоферез крови, плазмаферез.

3. Удаление иммунных комплексов: обменные переливания плазмы, гемосорбция комплексов.

К этому можно добавить использование иммуномодуляторов, стимулирующих функцию и подвижность фагоцитирующих клеток.

Как видно из этих данных, иммунокомплексные заболевания тесно примыкают к аутоиммунным, часто возникают одновременно с ними, диагностируются и лечатся примерно одинаково.

Аутоиммунные заболевания — это болезни организма из-за слишком высокой активности своей же иммунной системы. Свои собственные системы и клетки принимаются за чужеродные, и им наносится вред. Функциональный разлад иммунной системы в организме человека провоцирует ряд тяжелых заболеваний. Когда защитный механизм организма срабатывает анормально, стимулируя в больших количествах антитела, действие которых направлено на ликвидацию собственных тканей, развивается аутоиммунное заболевание в определенном органе или системе. Локализация патогенеза будет сосредотачиваться в избранном иммунной системой отделе организма, структурные единицы тканей которого воспринимаются как чужеродные тела.

Процесс иммунного генеза

Каждый знает, что иммунитет – «щит» и «меч» от множества болезнетворных микроорганизмов. Именно эти два оружия создают препятствие для проникновения инфекций во внутреннюю среду биологической системы, а, если и случилось их вторжение, защитные антитела помогают быстро истребить губительные антигены. За процесс иммуногенеза сначала отвечает костный мозг, в котором происходит продуцирование лейкоцитов. Дальше белые кровяные тела распределяются в два главных отдела, где будет проходить их окончательное созревание: тимус (вилочковая железа) и лимфатические узлы. Так, образуются два вида иммунных клеток – Т- и В-лимфоциты.

В комплексном сочетании эти два вида клеток при вторжении в организм молекулярных структур чужеродных тел производят необходимые к ним антитела. Активизируясь, антитела лимфоцитов уничтожают антигены, при этом главные клетки иммунной системы вырабатывают иммунитет к патогенному агенту, запоминая опасного для организма врага. Именно на этом принципе (запоминания) строится устойчивость организма к определенным вирусам или бактериям, с которыми уже произошло в прошлом «знакомство» иммунитета. Например, перенесенная однажды такая болезнь, как ветрянка, больше не побеспокоит человека, так как к ней организм более невосприимчив. Или же введение антигена в небольших дозах внутрь организма путем вакцинации, с помощью чего иммунная система образует антитела к данной разновидности вируса, и производится тот же эффект.

Но, к сожалению, не ко всем болезнетворным микроорганизмам может выработаться иммунитет. Для примера возьмем респираторные недуги, от которых мы страдаем очень часто, а организм, как реагировал на простудную инфекцию, так и продолжает испытывать чувствительность к ней. Почему же иммунные клетки до сих пор не зафиксировали в «памяти» респираторного антигена? Ответ прост, вирусы, инфекции, бактерии и прочие патогенные микроорганизмы способны мутировать – видоизменять структуру и молекулярный состав генетического материала. И что самое страшное, иммуноглобулины, которые призваны защищать организм от болезней, нередко и сами меняют свои свойства прямого предназначения и начинают функционировать против «законов» здравого смысла. Подобная дезориентация уже способствует активной «чистке» организма от здоровых клеток, входящих в состав тканей определенного органа.

Причины развития аутоиммунного заболевания

Аутоиммунные нарушения причиняют губительное воздействие на избранные органы, вследствие чего происходит их патологическое разрушение. Странно, но факт, болезни возникают из-за агрессии собственного иммунитета. Почему организм «программирует» защитный механизм заниматься ликвидацией собственноличных элементов – тканей, формирующих внутренние органы? Присутствует ли возможность восстановления «поломанной» иммунной системы? Эти вопросы волнуют уже десятки лет отечественных и зарубежных специалистов по иммунологии. Современные ученые до сих пор в поисках настоящих причин появления аутоиммунной реакции и в процессе открытия заветного лекарства от патологического нарушения в защитном механизме.

Если основываться на последние исследовательские данные, то иммунологический разлад наступает в связи со следующими причинами:

  • наследственными мутациями генов, что характеризуется преобразованием кодируемого геном белка и формированием определенного вида наследственного заболевания;
  • соматическими изменениями клеток, которые провоцируются экзогенными факторами, например, проникновением в организм вредных веществ из атмосферной среды – радиации, ультрафиолета, токсинов и пр.;
  • продолжительными тяжелыми инфекционными недугами, из-за чего функции иммунитета предельно нарушаются, а иммуноглобулины лишаются правильной ориентации;
  • заражением вирусами, умеющими химически подстраиваться под структурные единицы здоровых тканей, вследствие чего происходит активизация антител против чужеродных и собственных клеток одновременно.

Аутоиммунные заболевания и их симптомы

Аутоиммунные патологии – это болезни, обусловленные неправильной работой иммунной системы с активацией мощного производства антител, агрессивно настроенных против клеток собственных органов. В настоящее время в медицинских источниках описывается большое количество подобных заболеваний с различной локализацией, а также с абсолютно разными характеристиками тяжести течения болезней и описаниями симптоматики. Поэтому единого списка проявлений, свойственных всем аутоиммунным нарушениям просто нет. Так, у каждой патологии существуют свои клинические признаки. Рассмотрим наиболее распространенные заболевания аутоиммунного вида вместе с главными симптомами.

  • Ревматоидный артрит (болезнь Стилла) . Очаг концентрируется в хрящевых тканях мелких суставов преимущественно верхних конечностей. Симптоматика: наличие слабости в мышцах, ощущение онемения в больной области, появление отека в синовиальных сумках, болезненный синдром и скованность в движении в месте воспаления, повышение температуры.
  • Инсулинозависимый сахарный диабет . Неизлечимое заболевание, обусловленное отказом работы поджелудочной железы, продуцирующей инсулин. Признаки развития болезни: сильная слабость, неукротимая жажда, сильное повышение аппетита, частые позывы к мочеиспусканию, резкая утрата массы тела.
  • Рассеянный склероз . Для болезни характерно разрушение отдельных участков спинного и головного мозга, где сосредоточены нервные пучки, покрытые миелиновой оболочкой. Миелин замещается на рубцовую ткань, вследствие чего утрачивается импульсная взаимосвязь между главными нервными структурами. Симптомы при патологии: упадок сил, поражение глаз (понижение остроты зрения), потеря чувствительности на любом участке тела, появление миалгий и невралгий, заторможенность интеллектуальная, раскоординация движения, потеря памяти.
  • Болезнь Шенлейна-Геноха . Опасная патология, которая поражает сосуды кровеносной системы, участвующих в кровоснабжении важных отделов организма – кожных покровов, почек, кишечника, легких, костной ткани и пр. Так, происходит тяжелое поражение сосудистых образований с появлением внутренних геморрагий. Для данного заболевания характерны сильная усталость, головные боли, отеки мягких тканей, появление на коже и слизистых оболочках мелких и обширных кровоизлияний, гиперпигментация, наличие болевого синдрома в воспаленном органе.
  • Системная красная волчанка . Аутоиммунное заболевание, обусловленное расстройством защитного механизма в организме человека. Так как иммунные клетки имеются в абсолютно каждом отделе, их агрессивное действие может быть сконцентрировано в любом органе. Симптоматика следующая: мышечные боли, поднятие температуры, снижение работоспособности, кожные высыпания одновременно на носу, щеках и переносице, изъязвление ротовой полости и слизистой носа, при тяжелых формах образуются трофические язвы на кожных покровах рук и ног.
  • Акантолитическая пузырчатка . По причине возникновения аутоиммунных агрессивных процессов серьезные поражения терпят кожные покровы и слизистые оболочки дермы, которые расслаиваются и покрываются пузырями с серозным экссудатом. В месте поражения пузырями появляются сильно болезненные эрозивные очаги. Патогенез в основном локализируется во рту и на зеве, в пупочном отверстии, паху, под молочными железами, подмышками, между ягодицами, в наружных половых органах.
  • Аутоиммунный тиреоидит . При данной патологии аутоиммунными антителами выводится из строя щитовидная железа, что приводит к недостаточной выработке ее гормонов. Проявляется заболевание повышенной утомляемостью, обезвоживанием и огрубением кожи, похолодением ладоней и стоп, зябкостью и сильной чувствительностью к холоду, невротическими расстройствами, повышением веса, проблемами с памятью, потерей волос и пр.
  • Анемия гемолитического вида . Патогенез на аутоиммунном уровне характеризуется атакой лейкоцитов против эритроцитов. Потеря красных кровяных телец приводит к таким недомоганиям, как появление сильной усталости, вялости, головокружений обмороков, побледнение кожи и ее пожелтение, возникновение тахикардии. При этом заболевании меняется естественный окрас урины – моча становится темно-насыщенного цвета, наблюдается увеличение селезенки.
  • Диффузный токсический зоб . И снова аутоиммунный механизм направлен на поражение функций щитовидной железы. Так, на больном органе образуются узелковые образования, при этом дисфункция щитовидки заключается в чрезмерном синтезе гормонов. Симптоматика полностью противоположная тиреоидитам: появляется непереносимость жары, возникают перебои в сердечном ритме, а также наблюдаются потеря массы тела, тремор конечностей, повышенная нервная нестабильность, приливы жара.

Диагностирование аутоиммунной патологии

При появлении аутоиммунных нарушений организм сигнализирует о патологическом состоянии клиническими симптомами. Человек может понять, что появление непонятных недомоганий и развитие патогенеза в определенном органе связаны именно с аномальными отклонениями в работе иммунной системы, по специальному анализу крови на присутствие агрессивных антител, направленных на уничтожение здоровых клеток организма.

Основной метод диагностики, применяемый в данных целях, называется ИФА – иммуноферментный анализ. Он включает несколько видов лабораторных исследований, например, выявление антител к кардиолипинам, к ДНК, клеткам щитовидной железы, бета-гликопротеину и пр. Специалистом назначается определенный вид анализа на основании анамнеза больного пациента.

Далее, имея на руках заключение аутоиммунной диагностики, которое подтверждает повышенный уровень «киллерных» иммуноглобулинов, человек оформляется под наблюдение профильного врача, специализирующегося в лечении установленного заболевания, им может быть один из специалистов по таким направлениям, как:

  • гастроэнтерология;
  • ревматология;
  • дерматология;
  • нефрология;
  • кардиология;
  • эндокринология;
  • урология;
  • пульмонология;
  • гематология;
  • неврология.

Соответствующий доктор разрабатывают схему терапии аутоиммунного заболевания с назначением средств, тормозящих выработку антител, гормональных препаратов или иммуномодулирующих медикаментов. Какой именно тип лекарственного средства будет уместен в применении, зависит от индивидуального случая – особенностей возникшего диссонанса в иммунной системе.

ГЛАВА 3. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
Аутоиммунные заболевания входят в число важных медицинских проблем современного человечества. Ими страдает 5 % населения земного шара. Например, только в Соединенных Штатах Америки 6,5 млн. человек поражено ревматоидным артритом – самым распространенным аутоиммунным заболеванием. В настоящее время иммунологам известно более 80 различных аутоиммунных заболеваний. Многие из них приводят к тяжелым страданиям, ограничению физических возможностей и даже смертельному исходу. Часто эти болезни возникают в юношеском и молодом возрасте. Помимо чисто медицинской, аутоиммунные заболевания составляют и социальную проблему: во многих случаях они приводят к потере трудоспособности людей активного возраста.

Избирательное отсутствие иммунореактивности организма на специфический антиген получило название иммунологической толерантности. Многолетние усилия ученых привели к пониманию того, что толерантность к собственным молекулам не заложена в организме изначально. Она приобретается в период внутриутробного развития.

После рождения человека иммунологическая толерантность поддерживается следующими механизмами (основными):


  • Элиминация иммунореактивных клеток нежелательной специфичности (запрещенные клоны по Бернету) – уничтожение их в тимусе;

  • Результат активности регуляторных клеток с супрессивными функциями;

  • Иммунологическое усиление с помощью антител, антигенов, ЦИК, цитокинов.
Цель: Изучить этиологию и патогенез аутоиммунных заболеваний, рассмотреть современные методы их диагностики и лечения

Вопросы для самоподготовки.


  1. Понятия об аутоантигенах, их типы

  2. Биологическая и патогенетическая роль аутоантител

  3. Аутоиммунные заболевания, критерии, типы

  4. Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний

  5. Механизмы реализации аутоиммунных процессов

  6. Клинические примеры аутоиммунных заболеваний

  7. Диагностика аутоиммунных заболеваний

  8. Основные принципы лечения аутоиммунных заболеваний
Материал для самоподготовки (клинико-патофизиологические аспекты):

1. Понятия об аутоантигенах, их типы.

Антигены, против которых развивается аутоиммунный ответ - называются аутоантигенами.

В организме представлены следующие типы аутоантигенов:


  1. Естественные аутоантигены (первичные) – антигены иммунологически забарьерных тканей (хрусталик, стекловидное тело глаза, нервная ткань, антигены сперматозоидов, щитовидной железы). Эти антигены еще называют секвестированными - в норме они не контактируют с клетками иммунной системы.

  2. Приобретённые (вторичные, модифицированные аутоантигены), образующиеся под влиянием физических, химических, биологических (микробных) факторов:
Модифицированные аутоантигены организма не являются истинными аутоантигенами, т.к. это новые, «чужие» для организма вещества и вырабатываемые к ним антитела не являются аутоантителами.

Истинные аутоантитела реагируют с тем или иным нативным (неизмененным) тканевым антигеном. В процессе нормального иммунного ответа организм защищает себя от чужеродных антигенов (например, вируса ВИЧ, гепатита В и С) даже ценой гибели собственных изменённых клеток. Но модифицированные антигены могут привести к срыву естественной иммунологической толерантности по отношению к нормальным клеткам организма с развитием аутоиммунной реакции (против, в нашем примере, свободных от ВИЧ Т - хелперов).

Среди приобретенных факторов развития АЗ уместно говорить о существовании:

Перекрестных антигенов, например, когда возбудители инфекций имеют сходную антигенную структуру с антигенами тканей человека. При этом, для развития АЗ при этом необходимы нарушения иммунорегуляции.

Неоантигенах - встраивание нуклеиновых кислот вируса в геном клетки хозяина, и экспрессия на мембране клетки вирусиндуцированых неоантигенов, инициирующих аутоиммунные заболевания.

Суперантигенах – иммуногенные белки, секретируемые патогенами (микоплазма, гемолитический стрептококк; стафилококки, вирусы), являющиеся мощными активаторами Т и В-клеток. Суперантигены могут активировать без необходимости презентации их макрофагами (напрямую).

2. Биологическая и патогенетическая роль аутоантител.

Наличие аутоантител не всегда признак аутоиммунной патологии, и у всех здоровых людей в сыворотке крови в норме в малых количествах присутствуют аутоантитела к ДНК, компонентам цитоскелета, миелину, цитохрому С, коллагену, трансферрину, компонентам клеток сердца, почек, эритроцитов, фибробластов; антиидиотипические антитела (против иммуноглобулинов), которые участвуют в регуляции иммунного ответа. Титр антител нарастает с возрастом. Это относится к определению ревматоидного и антиядерного фактора, а также антител, выявляемых в реакции Вассермана с фосфорнолипидным и кардиолипиновым антигенами. У 70-летних аутоантитела против различных тканей и клеток обнаруживаются по крайней мере в 60 % случаев (без соответствующих клинических проявлений). В соответствии с теорией старения Walforda, в течение жизни организма происходит изменение антигенных детерминант, вследствие мутаций, нарушения транскрипции. Также повышается чувствительность стареющего организма к действию экзогенных факторов, которые могут обусловить аутоиммунные нарушения.

Повышение титра аутоантител против того или иного органа обнаружено также в фазе восстановления его функции и структуры, на фоне перенесенных инфекционных заболеваний и лекарственной терапии. В настоящий момент окончательно установлено, что они имеются в невысоком титре приблизительно у 10% нормальной популяции и являются маркерами повреждения тканей в результате химического или иного воздействия, например, ишемического повреждения миокарда . При прекращении такого воздействия и удаления разрушенных тканей аутоантитела как правило исчезают.

Биологическая (защитная роль) аутоантител определяется тем, что они:


  1. Обеспечивают транспорт продуктов метаболизма, удаление отживших макромолекул, вышедших из естественных и разрушенных клеточных и субклеточных структур.

  2. Нейтрализуют продукты метаболизма клеток, поступающие в кровь и оказывают протективный эффект (санитарная функция).

  3. Являются предшественниками антител к экзогенным антигенам.

  4. Выступают в роли частного механизма иммунорегуляции (антиидиотипические антитела).
3. Аутоиммунные заболевания, критерии, типы.

Выделяют следующие понятия: аутоиммунные процессы и аутоиммунные заболевания. К аутоиммунным процессам относят состояния, при которых иммунная система распознает антигенные детерминанты собственных тканей организма и вырабатывает аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты, которые не имеют патогенетического значения в реализации воспаления. При естественной или инициированной гибели клетки во внешнюю, по отношению к клетке среду выбрасываются внутриклеточные структуры (внутриклеточные, «замембранные» - подобные «забарьерным» антигены), которые и нацеливают иммунную систему на такие клетки и являются инициаторами выполнения иммунной системой своей санитарной функции. При стрессе, на поврежденные структуры систем, участвующих в нем, вырабатываются короткоживущие специфические антитела, выполняющие функцию «ассенизаторов» поврежденных стрессом (нежизнеспособных) структур. Длительно и часто повторяющиеся стрессы, вызывают задержку антител, нарушение гомеостатических реакций и могут стать причиной развития аутоиммунных заболеваний, склерозирования, опухолей.

Аутоиммунные заболевания (АЗ) – патологические процессы, при которых доказано, что аутоиммунные реакции играют главную или существенную патогенетическую роль. При этом, аутоантитела и антигенспецифические лимфоциты взаимодействуют уже с неизмененными аутоантигенами органов и тканей, вызывая в них хронические воспалительные реакции – «воспаление на иммунной основе».

Критериями аутоиммунных заболеваний являются:


  1. Аутоантитела или сенсибилизированные лимфоциты должны обнаруживаться во всех случаях данного заболевания, хотя бы в некоторых его стадиях.

  2. Должен быть обнаружен и охарактеризован аутоантиген (ы), вызывающий (е) развитие аутоиммунных реакций.

  3. Должна быть показана возможность переноса болезни (ведущего синдрома) в другой организм посредством переноса сывороточных антител или сенсибилизированных лимфоцитов.

  4. Болезнь должна быть смоделирована экспериментально с помощью аутоиммунизации животных аутоантигеном.
Аутоиммунная патология может затрагивать разные органы и ткани человека. Иногда атаке подвергается какой-либо один орган, как, например, поджелудочная железа при юношеском диабете или центральная нервная система при рассеянном склерозе. В других случаях, например при системной красной волчанке и ревматоидном артрите, патологические изменения затрагивают многие органы.

Классификация аутоиммунных заболеваний с учетом этиологического фактора:

I. Первичные аутоиммунные заболевания с генетической или без генетической предрасположенности (этиология неизвестна):

1. Органоспецифические (тиреоидит Хашимото, первичная микседема, тиреотоксикоз, атрофический гастрит, некоторые формы первичного бесплодия, инсулинзависимый диабет I-го типа, миастения гравис).

2. Органонеспецифические (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная склеродермия, смешанные заболевания соединительной ткани, рецидивирующий полихондрит). Органонеспецифические АЗ еще называют системными или коллагенозами.

3. Промежуточный тип (пемфигус, пемфигоид, первичный биллиарный цирроз печени, хронический активный гепатит, синдром Шегрена, язвенный колит, глютеновая энтеропатия, синдром Гудпасчера).

4. Аутоиммунные заболевания крови (аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопения, аутоиммунная нейтропения).

При органоспецифическом типе аутоиммунных заболеваний - аутоантитела специфичны к одному компоненту или группе компонентов одного органа. Примеры: тиреоидит Хашимото – антитела к тиреоглобулину, тиреопероксидазе; тиреотоксикоз – антитела к поверхностному рецептору клеток щитовидной железы; пернициозная анемия - антитела к внутреннему фактору Кастла клеток желудка; болезнь Аддисона (недостаточность надпочечников) – антитела к клеткам надпочечников; симпатическая офтальмия – антитела к радужке и стекловидному телу, флогогенный увеит – антитела к хрусталику здорового глаза, при хроническом аутоиммунном гепатите – антитела к гладким мышцам, антимитохондриальным антителам, антинуклеарному фактору, микросомам печени, ревматоидному фактору и др.

При органонеспецифическом типе аутоиммунных заболеваний аутоантитела и сенсибилизированные лимфоциты реагируют с различными тканями данного или даже другого вида животных, например, антинуклеарные антитела. Аутоиммунная реакция развивается на фоне существовавшей толерантности. Примеры: СКВ (антитела к ДНК, ядру, микросомам, кардиолипину, рибонуклеопротеинам, рибасомным белкам). Ревматоидный артрит (антитела к Fc фрагменту иммуноглобулина G), склеродермия (антитела к ядру, Fc фрагменту IgG).

При промежуточном типе аутоиммунных заболеваний процесс локализуется в том или ином органе, но обнаруживаются и органонеспецифические антитела. Однако специфичность выявления антител все еще остается изучаемой.

II. Вторичные аутоиммунные заболевания (этиология известна или предполагается) - ревматизм, постинфарктный или посткардиотомный синдромы, лекарственные аутоиммунные реакции, дилатационная кардиомиопатия, хронический гломерулонефрит.

III. Болезни с генетическими дефектами комплемента – ангионевротический отек, волчаночно-подобные синдромы.

IV. Медленная вирусная инфекция – рассеянный склероз, поствакцинальные реакции.

V. Сочетание предыдущих групп.

4. Гипотезы возникновения аутоиммунных заболеваний

Давно известно, что подверженность аутоиммунным заболеваниям нередко носит семейный характер, причем, чем ближе родство, тем больше шансов иметь одинаковые аутоиммунные патологии. Так, если один из близнецов болен тем или иным аутоиммунным заболеванием, то наличие той же болезни у второго намного чаще наблюдается в случае однояйцовых близнецов по сравнению с разнояйцовыми. В то же время вероятность присутствия одного и того же аутоиммунного заболевания у однояйцовых близнецов никогда не достигает 100% (обычно 20-30%), что убедительно свидетельствует также и о значении внешних факторов. Совместное влияние наследственных и внешних факторов можно проследить, анализируя восприимчивость разных этнических групп к аутоиммунным заболеваниям. Коренное население Восточной Сибири, в отличие от русских, практически не болеет рассеянным склерозом, но и у русских, проживающих в этом регионе, распространенность рассеянного склероза в 2-4 раза ниже, чем у русских из европейской части России.

О том, что аутоиммунная патология запрограммирована генетически , свидетельствует также получение линий животных со спонтанно развивающимися аутоиммунными заболеваниями. Опыты по скрещиванию таких линейных животных позволили определить, что аутоиммунный ответ находится под контролем как минимум трех генов. Данные, полученные при изучении аутоиммунных заболеваний человека, также говорят о полигенной природе аутоиммунной патологии. Чувствительность к аутоиммунизации не зависит от какого-либо одного гена, а определяется сочетанием нескольких генов (вероятно, около десяти), контролирующих как иммунный ответ, так и особенности структуры компонентов органа-мишени. Важная роль в формировании генетической предрасположенности принадлежит генам системы главного комплекса тканевой совместимости, продукты которых необходимы для распознавания T-лимфоцитами специфических антигенов. Связь развития заболевания с аллельными вариантами отдельных генов этой сложно организованной системы убедительно показана для юношеского диабета, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и других заболеваний. Например, при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях особенно часто встречается гаплотип НLА - В8, DR3, хотя тиреоидит Хашимото ассоциирован с DR 5.

Итак, можно выделить, что в развитие аутоиммунных заболеваний участвует несколько генетических факторов:


  1. гены, определяющие общую предрасположенность к аутоиммунной патологии (органоспецифической или органонеспецифической);

  2. гены, определяющие конкретную мишень – антиген или антигены, против которых направлена аутоиммунная реакция.
Влияние генетических факторов может осуществляться и через Ir гены; с помощью генов, контролирующих супрессорный эффект. Тот факт, что у обследуемых лиц регистрируются разные клинические формы аутоиммунных заболеваний, свидетельствует о том, что по наследству передается лишь предрасположенность к аутоиммунизации.

У женщин регистрируется более высокая частота АЗ: андрогены – иммунодепрессанты, эстрогены – иммуностимуляторы; элиминация иммунных комплексов усиливается под влиянием андрогенов и ослабляется эстрогенами. В связи с этим напрашивается предположение о необходимости поиска гормональных расстройств при иммунокомплексном синдроме и возможности применения андрогенов при этом варианте иммунопатологии.

Итак, инициирующими факторами аутоиммунных заболеваний служат:


  1. Инфекции (модификация антигенов собственных тканей, перекрестные реакции, образование неоантигенов, суперантигенов, лимфотропность, стимуляция непосредственно клеток эффекторов).

  2. Модификация антигенов собственных тканей лекарствами.

  3. Нарушение аутораспознавания.

  4. Нарушение функции иммунорегуляторных клеток
Многими авторами представлены следующие гипотезы возникновения аутоиммуных заболеваний:

Гипотеза забарьерных тканей. Нарушение гистагематических барьеров и контакт с иммунокомпетентными клетками тканей, к которым отсутствует иммунологическая толерантность: хрусталик и другие элементы глаза, половые железы, головной мозг, черепномозговые нервы содержат забарьерные антигены. После травмы, включая и (операционную), при тяжелых воспалительных процессах они поступают в кровь и против них возникают аутоантитела. Неясно, правда, как при травме одного глаза синтезированные аутоантитела поступают в хрусталик другого глаза с неразрушенным барьером и повреждают его при развитии симпатического воспаления (симпатическая офтальмия). Такие заболевания крайне трудно поддаются лечению.

Гипотеза запрещенных клонов. В организме возникают аутоагрессивные клоны лимфоцитов, накапливаются, взаимодействуют с антигенами нормальных тканей, разрушают их, обуславливая высвобождение ранее скрытых антигенов, эндогенных стимуляторов и митогенов, усиливающих эти реакции, особенно В-лимфоцитов.

Гипотеза перекрестно-реагирующих антигенов. Большой интерес у исследователей вызывает поиск инфекционных агентов, которые могут способствовать развитию аутоиммунных заболеваний по механизму молекулярной мимикрии. Известно много микроорганизмов, отдельные белки которых обладают некоторым структурным сходством с белками человека, выступающими в роли аутоантигенов. Такие микроорганизмы могут запускать аутоиммунную перекрестную реакцию и антител, и T-лимфоцитов. В частности, для рассеянного склероза в качестве возможных агентов, вызывающих молекулярную мимикрию, называли вирусы кори и гепатита B, вирус Эбштейн-Барра. Перекрестные реакции могут служить пусковым механизмом аутосенсибилизации к бактериальным антигенам. Например, β –гемолитический стрептококк группы А имеет общие (гетерогенные) детерминанты с антигенами сарколеммы миокарда и базальной мембраны почечных клубочков; антигенная структура трипаносом имеет общие детерминанты с сердечной мышцей; введение антирабической вакцины, полученной из тканей мозга кроликов может привести к аутоиммунному поражению мозга пациента за счет общих антигенных детерминант мозговой ткани человека и кролика. Схожесть антигенов штаммов E.coli 014 и 086 со структурами слизистой оболочки толстой кишки имеет патогенетическое значение для развития колита. Продукция антител к ДНК (антинуклеарные факторы) может быть обусловлена ДНК-содержащими вирусами, что имеет место при системной красной волчанке (СКВ). Перекрестно реагирующие антигены широко распространены в природе и часто вызывают выработку антител, но механизмы аутоагрессии проявляются сравнительно редко.

Гипотеза Фюденберга. Характерна генетически запрограммированная слабость иммунного ответа к конкретному антигену, т.е. специфическая иммунодефицитность. Если носителем антигена является микроорганизм, то развивается инфекция со склонностью к хроническому течению, в результате которого возможно разрушение тканей, высвобождение различных аутоантигенов, против которых вырабатываются аутоантитела, сенсибилизированные лимфоциты.

Гипотеза нарушения супрессорной функции клеток иммунной системы. При этом возникает избыток Т-хелперов, что может стимулировать аутореактивные В-клетки к образованию антител. Снижение супрессорного потенциала приводит к развитию таких АЗ, как: СКВ, сахарный диабет, рассеянный склероз, миастения, ревматоидный артирит, аутоиммунная гемолитическая анемия, первичный биллиарный цирроз печени.

Гипотеза ослепления лимфоцитов. Аутоантитела при определенных условиях блокируют воспринимающие рецепторы лимфоцитов, распознающие «своё» и «чужое», что вызывает срыв естественной толерантности и формирование аутоиммунного процесса, приводящего к аутоиммунному заболеванию.

Индукция экспрессии HLA - DR -Аг на клетках их не имеющих. В норме HLA-DR-Аг много на АПК клетках (макрофагах, клетках Лангерганса, дендритных клетках кожи, В-клетках, глиальных клетках) они служат маркёрами, по которым лимфоциты узнают «своих» макрофагов и других АПК клеток. Но если HLA антигены появляются на поверхности клеток, где в норме их не должно быть, то эти клетки с их антигенами могут быть распознаны как чужие. Так, у больных с аутоиммунным тиреоидитом антиген II класса гистосовместимости экспрессируются на поверхности клеток щитовидной железы, в результате чего антигены щитовидной железы распознаются лимфоцитами, как чужие и способны вызывать аутоиммунный ответ.

Поликлональная активация В-клеток (обходной шунт).

Как известно, тимусзависимые антигены – липополисахариды, компоненты коклюшной и бруцеллезной палочки, ВИЧ-вирус и др. могут вызывать поликлональную активацию В-лимфоцитов. Считают, что эта одна из причин появления аутоантител. Действием этого механизма объясняется наличие холодовых аутоантител к эритроцитам у больных сифилисом, холодовых агглютининов при микоплазменной пневмонии. Здесь имеет значение также снижение апоптоза Т-хелперов, активирующих В-лимфоциты.

Нарушение иммунологической сети «идиотип-антиидиотип»

При этом идиотипы (рецепторы к регуляторным антителам - антиидиотипам)) Т- и В- клеток рассматриваются как антигенные рецепторы. В последние годы показано наличие антирецепторных антител против клеточных рецепторов для ацетилхолина, инсулина и др. гормонов. Некоторые формы сахарного диабета, резистентные к инсулинотерапии, объясняются аутоиммунитетом с накоплением аутоантител против клеточных рецепторов, воспринимающих инсулиновый сигнал. Идиотипические детерминанты реагируют комплементарными антиидиотипическими структурами иммуноглобулинов и лимфоцитов, причем антиидиотипы могут действовать как стимулирующее, так и депрессивно. Фактически, в процессе образования сети идиотип-антиидиотип обязятельно и естественно образование аутоантител. Например, идет естественный процесс деградации клеток ткани с последующим обновлением клеточных структур. Для элиминации нежизнеспособных частей клеток против них вырабатываются антитела (антиидиотипы 1 порядка). При прекращении стимула (эффективная элиминация этих структур) эти антитела блокируются выработкой контролирующих их антиантител (антиидиотипы II порядка). Интересные данные получены при изучении антиидиотипических антител. Установлено, что клиническая ремиссия при ряде системных заболеваний сопровождается продукцией антиидиотипических антител. Миастения развивалась только у тех новорожденных, у которых антиидиотипические антитела не вырабатывались, а известный терапевтический эффект гамма-глобулинов (высокие дозы) объясняется наличием в их составе антиидиотипических антител. При отсутствии возможности выработки антиидиотипов II порядка (нарушения в иммунной системе или энергопластический дефицит), процесс выработки антител против тканей продолжается и, в конечном счете, может привести к аутоагрессии. Знаменательно, что большинство вариантов иммунной недостаточности и иммунопатологии развиваются на фоне дефектов белкового синтеза. Дефицит белка (энергоплатический дефицит) может способствовать некачественности и непродуктивности создания антиидиотипов и, тем самым, превращению естественной «санитарной» реакции в иммунопатологию или аутоагрессию. С позиций профилактики АЗ, в частности, при вирусных инфекциях, особо значима полноценная белковая диета и высококалорийное легкоусвояемое питание. Очень важно клиницистам не увлекаться нюансами медикаментозной терапии, а создавать прочный базис в виде энергопластического обеспечивания защитных возможностей организма.

Индуцирование вирусами и другими агентами мутации и модификации активности генов, регулирующих продукцию цитокинов и их рецепторов.

Зависимость распространенности аутоиммунных заболеваний от проживания в больших городах, от перенесенных инфекций, от уровня контактов с другими людьми, а также выявление районов с крайне высокими показателями заболеваемости и возникновение микроэпидемий – все это позволило предположить роль инфекционных агентов как основного фактора внешней среды в развитии аутоиммунных заболеваний. Некоторые болезнетворные бактерии и вирусы (стафилококки, стрептококки, ретровирусы) продуцируют так называемые суперантигены – токсические белки, которые способны неспецифически стимулировать лимфоциты, вызывая мощный иммунный ответ. Если нормальные антигены активируют только одну из 10 тыс. T-клеток, то суперантигены – четыре из пяти, то есть большинство T-лимфоцитов организма. Логично предположить, что среди них наверняка найдутся аутоиммунные, и, будучи "злее и подвижнее" после воздействия суперантигена, они начнут разрушать ткани собственного организма. Такой механизм активации, вероятно, вовлечен в развитие ревматоидного артрита – болезни, при которой развивается хроническое воспаление суставов, сердца, сосудов и легких. Когда вирус проникает в клетку, ферментная атака поверхностной мембраны клетки может модифицировать находящиеся там антигены, и антитела против этих антигенов, поскольку они находятся на поверхности, могут оказывать выраженный цитотоксический эффект (опосредованно: через фагоциты, NK-клетки или белки системы комплемента). В дальнейшем, покидая клетку, вирусные частицы несут антигены клеточной стенки, включенные в их собственные поверхностные гликопротеины.

Большое значение в развитии аутоиммунных заболеваний имеют токсические вещества, с которыми мы сталкиваемся в быту и на работе: химические красители, органические растворители, соли свинца и многое другое. Высокие уровни заболеваемости разными аутоиммунными болезнями отмечены в областях с развитой промышленностью и сильными загрязнениями окружающей среды. Неравномерное распространение некоторых болезней в разных регионах связывают с климатом, рельефом, составом почв и другими географическими характеристиками местности. Под действием некоторых лекарственных препаратов, физических – (ожог, обморожение излучение) также происходит изменение тканей организма с образованием комплексных и промежуточных модифицированных антигенов. В определенном проценте случаев аутоиммунные расстройства вызываются при применении иммунных препаратов и различных медикаментов. К ним относятся вакцины, сыворотки, γ-глобулины, интерфероны. Так, метилдопа может обусловить гемолитическую анемию, гидралазин – СКВ, сульфаниламиды – узелковый периартериит, производные пиразолона – агранулоцитоз. Ряд традиционных медикаментов, которые не относятся к иммуностимуляторам, но обладают их свойствами, могут, если не индуцировать, то, во всяком случае, усугубить начавшуюся иммунопатологию. Следующие лекарственные средства наделены иммуностимулирующими потенциями: антибиотики (эритромицин, амфотерицин В, леворин, нистатин), нитрофураны (фуразолидон), антисептики (хлорофиллипт), психотропные (пирацетам, ноотропил), амфетамин, мезокарб, плазмозамещающие растворы (гемодез, реополиглюкин, желатин). Усиление иммунных реакций указанные препараты реализуют при определенных условиях, зависимых от патологического процесса, доз. Соматические мутации могут способствовать появлению клонов аутоантител и сенсибилизированных лимфоцитов, реагирующих против собственных клеток.

Ряд аутоиммунных расстройств сопровождается опухолевым поражением лимфоидной ткани. Вместе с тем у лиц с лимфопролиферативными заболеваниями обнаруживаются симптомы аутоиммунных заболеваний. Такая ассоциация может быть следствием злокачественной трансформации лимфоидной ткани при постоянной антигенной стимуляции, либо первичного дефекта иммунокомпетентных клеток, либо пролиферации аномального клеточного клона (в результате мутации). Общей же причиной всех этих нарушений может быть вирусная инфекция.

Аутоиммунные процессы сопутствуют первичным иммунодефицитам: дефициту IgA, гипогаммаглобулинемии, иммунодефициту с гиперпродукцией IgM. Иммунодефицит сопровождается нарушением иммунорегуляции и может привести к отмене естественной иммунологической толерантности организма.

Довольно часто аутоиммунные процессы у человека сопровождаются изменениями вилочковой железы. У 10-20% лиц, страдающих миастенией, обнаруживаются лимфоэпителиальные тимомы. Достаточно часто выявляется сочетание аутоиммунизации с дисплазией вилочковой железы (при СКВ, тиреоидите Хошимото, аутоиммунной гемолитической анемии).

В норме в эмбриональном и раннем постнатальном периоде в организме создаются условия, при которых иммунная система не реагирует с аутоантигенами (self-антигенами) – феномен «иммунной толерантности».

Аутоиммунные нарушения – нарушение иммунной толерантности, в результате чего продуцирующиеся аутоантитела и/или цитотоксические клетки приводят к развитию аутоиммуных заболеваний.

Аутоиммунное заболевание - это патологический процесс, в патогенезе которого важную роль играют аутоантитела и/или клеточный аутоиммунный ответ:

1) органоспецифическое (тяжелая миастения, тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса и др.)

2) системное, или неорганоспецифическое (СКВ, РА, системный склероз и др.)

К аутоиммунным заболеваниям относятся : СКВ, системный склероз, РА, дерматополимиозит, смешанные болезни соединительной ткани, синдром Шегрена (сухой синдром), псориаз, витилиго, дерматит герпетиформный, пузырчатка обычная, рассеянный множественный склероз, острый постинфекционный полиневрит (синдром Гийена - Барре), тяжелая миастения, СД 1 типа, аутоиммунное поражение надпочечников (болезнь Аддисона), аутоиммунная полиэндокринопатия, язвенный колит, болезнь Крона, аутоиммунный гастрит (тип А), первичный билиарный цирроз, целиакия (глютенчувствительная энтеропатия), гломерулонефрит, аутоиммунные анемии, тромбоцитопении и др.

В одних случаях развитие аутоиммунитета (срыв толерантности) может быть первичным и служить причиной развития заболевания, в других, особенно при длительных хронических заболеваниях - вторичным и являться следствием заболевания, замыкая "порочный круг" патогенеза.

Основные теории патогенеза аутоиммунных заболеваний:

1. Теория "запретных" клонов - при индукции толерантности на определенных этапах развития (созревания) иммунной системы происходит элиминация (разрушение) тех Т- и В-лимфоцитов, которые обладают аутореактивностью - способностью реагировать с аутоАГ; если по тем или иным причинам в тимусе и костном мозге не происходит полная элиминация аутореактивных Т- и В-лимфоцитов, в будущем при стечении определенных обстоятельств может возникнуть срыв толерантности

2. Теория секвестрированных (забарьерных) антигенов - определенные ткани ограждены гистогематическими барьерами (половые железы, ткани глаза, мозга, щитовидной железы и др.), поэтому при созревании иммунной системы АГ таких тканей не контактируют с лимфоцитами и не происходит элиминации соответствующих клонов клеток; при нарушении гистогематического барьера и попадании АГ в кровоток собственные иммунокомпетентные клетки распознают их как чужеродные и запускают весь механизм иммунного ответа.



3. Теория расстройства иммунологической регуляции .

а) снижение функции Т-супрессоров – Т-супрессоры подавляют способность В-лимфоцитов продуцировать АТ против собственных тканей, поддерживая таким образом состояние толерантности; при снижении количества или функции Т-супрессоров потенциально аутореактивные В-клетки начинают

реагировать на собственные тканевые АГ, а появляющиеся аутоАТ приводят к развитию аутоиммунного заболевания.

б) повышение функции Т-хелперов – способствует инициации ответа со стороны аутореактивных В-лимфоцитов на собственные АГ даже при нормальной функции Т-супрессоров

в) нарушение продукции цитокинов Т-хелперами

4. Теория нарушения идиотип-антиидиотипических взаимодействий – согласно сетевой теории регуляции иммунного ответа: иммуноглобулины, а также иммуноглобулиновые рецепторы на поверхности антигенреактивных Т- и В-лимфоцитов имеют детерминанты, обладающие аутоантигенными свойствами (идиотипические детерминанты); в организме предсуществуют лимфоциты, способные в норме распознать своими рецепторами идиотипические детерминанты и реализовать антиидиотипический ответ; антиидиотипическое АТ также может быть распознано и на него вырабатываются анти-анти-идиотипические АТ до тех пор, пока иммунный ответ не угаснет; нарушение идиотип-антиидиотипических взаимодействий будет способствовать развитию аутоиммунных заболеваний.



5. Теория поликлональной активации В-лимфоцитов - многие вещества химической или биологической природы способны индуцировать активацию В-лимфоцитов с их пролиферацией и продукцией АТ; если поликлональной активации подвергаются аутореактивные В-лимфоциты, продуцирующие аутоАТ, развивается аутоиммунное заболевание.

6. Теория развития аутоиммунитета под влиянием суперантигенов – у ряда бактерий есть суперАГ (энтеротоксины А, В, C для золотистого стафилококка, эритрогенный токсин для стрептококка и др.) – АГ, способные активировать большое количество Т- и В-лимфоцитов независимо от антигенной специфичности этих клеток без участия антигенпредставляющих клеток и процессинга; суперАГ могут приводит к аутоиммунному заболеванию, непосредственно активируя аутореактивные Т-лимфоциты, аутореакцивные В-лимфоциты или антигенпрезентирующие клетки.

7. Теория генетической предрасположенности – существует генетически детерминированная предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний, контролируемая минимум шестью генами на разных хромосомах (основная их часть расположена в главном комплексе гистосовместимости HLA человека); большинство аутоиммунных заболеваний ассоциируются с наличием в HLA-фенотипе человека АГ DR2, DR3, DR4 и DR5.

8. Теория молекулярной мимикрии – подобие АГ некоторых инфекционных агентов и аутоАГ может приводить к развитию аутоиммунных заболеваний (классический постстрептококковый гломерулонефрит и др.)

Признаки, по которым то или иное заболевание может быть отнесено к разряду аутоиммунных:

1. Наличие аутоАТ или цитотоксических Т-лимфоцитов, направленных против АГ, ассоциированного с данным заболеванием.

2. Идентификация аутоАГ, против которого направлен иммунный ответ.

3. Перенос аутоиммунного процесса с помощью сыворотки, содержащей АТ или цитотоксические Т-лимфоциты.

4. Возможность создания с помощью введения аутоАГ экспериментальной модели заболевания с развитием соответствующих морфологических нарушений, характерных для заболевания.

Клинические синдромы зависят от конкретной нозологии аутоиммунного заболевания.

Методы лабораторной иммунодиагностики : см. вопрос 111

Принципы терапии – см. вопрос 115; помимо иммуносупрессии, необходимо стремиться улучшить функциональную активность органов, задействованных в аутоиммунных процессах.