Бигуаниды при сахарном диабете являются вспомогательными средствами, рекомендованными для понижения сахара. Применяются в основном при диабете 2 типа , но можно использовать и наряду с инсулином при 1 типе болезни . Бигуаниды выпускаются в таблетированной форме.

Что такое бигуаниды?

С медицинской точки зрения, бигуаниды понижают инсулиновую резистентность клеток в организме, уменьшая количество всасываемых жиров и сахара кишечником. Если бигуаниды потреблять постоянно, нормализуется жировой обмен, так как сахар не превращается в жирные кислоты.

Если в организме недостает инсулина, эффективность от бигуанидов отсутствует.

Показания для приема бигуанидов при диабете:

• ожирение;
• отсутствие положительного результата от сульфонилмочевины;
• одновременный прием с препаратами для стимуляции выработки инсулина.

Действие бигуанидов при сахарном диабете

Для снижения уровня глюкозы активно применяются препараты на основе сульфонилмочевины, которые действительно понижают сахар, что может привести к гипогликемии . Бигуаниды же не способствуют выработке инсулина и нейтрализации глюкозы. Они угнетают процесс глюконеогенеза, ограничивая превышение уровня сахара в кровяной жидкости после принятия пищи, что немаловажно после голодания ночью.

При этом повышается чувствительность организма (тканей и клеток) к инсулину, улучшается процесс распределения глюкозы по клеткам и тканям, но в кишечный тракт она практически не всасывается.

Снижение инсулиновой резистентности происходит за счет увеличения соотношения связанного инсулина к проинсулину и понижения его к свободному инсулину. Довольно часто обнаруживаются изменения в уровне холестерина и триглицеридов, улучшаются фибринолитические показатели крови, так как тормозится действие ингибиторов активатора плазминогенных тканей.

Глюкоза проникает в организм вместе с продуктами питания, но также вырабатывается и самим организмом. При нормальном уровне инсулина происходит заброс сахара в кровь, после чего он проникает в головной мозг, где и начинает активировать работу органа. Если говорить более простыми словами, то глюкоза наполняет головной мозг и весь организм энергией. Если эта энергия не расходуется, то сахар преобразуется в жир, который откладывается в теле.

Когда человек принимает пищу, активируется пищеварение, что позволяет препаратам быстрее всасываться в кровь. Поэтому бигуаниды желательно принимать во время или после еды, особенно потому, что активные вещества бигуанидов оказывают воздействие на гепатоциты, что приводит к повышению чувствительности клеток и тканей к инсулину и замедлению процесса всасывания глюкозы кишечником.

Назначаемые препараты-бигуаниды

Бигуаниды производятся уже давно, но применяются на данный момент далеко не все:

• «Гуанидин» и «Синталин» использовались в числе первых, но на сегодняшний день запрещены, так как оказывают сильное токсическое действие на печень.
• Далее начали выпускать «Фенформин» и «Буформин», но они тоже оказались под запретом. Выяснилось, что оба препарата вызывают опасные побочные реакции со стороны органов желудочно-кишечного тракта. Несмотря на это, данные средства можно приобрести нелегально.
• Единственный препарат, который сегодня разрешен, это «Метформин» . На его основе производят «Сиофор» и «Глюкофаж», которые тоже активно применяются. Достаточно много и других, менее популярных, средств, в которые входит метформин.

Все бигуаниды имеют одинаковую схему применения. На начальных этапах препарат принимается в минимальной дозировке. Далее осуществляется контроль переносимости средства, после чего доза увеличивается постепенно (добавляется через 2-3 дня).

Принимать бигуаниды нужно во время еды или сразу после приема пищи. Это позволяет снизить риск побочных реакций со стороны органов ЖКТ. Бигуаниды оказывают эффект на протяжении 12 часов, поэтому препараты нужно принимать дважды в сутки. Таблетки обильно запивают водой.

Так как именно «Метформин» назначается чаще всего, рассмотрим инструкцию по применению данного препарата:

• дозировка назначается на основании проведенного обследования после выявления уровня глюкозы в крови;
• если больной принимает таблетки 0,5 грамм, то на начальных этапах назначается максимум 1 грамм, дальнейшая максимальная суточная норма – 3 грамма;
• если употребляются таблетки 0,85 грамм, то начальная доза составляет 1 таблетку, максимум в сутки можно принимать 2,55 грамм;
• в пожилом возрасте или при наличии патологических нарушений в почках необходим строгий контроль функциональности данного органа;
• при инсулинозависимом диабете «Метформин» принимают наряду с инсулином, причем дозировка последнего не должна меняться в первые дни, а далее (по назначению врача) количество вводимого инсулина медленно снижается.

Бигуанид «Метформин» концентрируется в плазме крови через 2 часа после приема, абсорбция происходит в желудочно-кишечном тракте. Всасывание происходит на протяжении 6 часов, по окончании этого периода концентрация в кровяной плазме снижается. Выводится действующее вещество почками.

Противопоказания, побочные эффекты

Бигуаниды запрещено принимать в таких случаях:

• возраст до 15 лет;
• аллергическая реакция на компоненты;
• недостаточность и дисфункция почек;
• гангрена;
• прекома и кетоацидоз на фоне диабета;
• острый инфаркт миокарда;
• хроническое злоупотребление алкоголем ;
• заболевания надпочечников;
• постоянная тошнота, рвота и понос;
• обезвоживание организма;
• инфицирование тяжелой формы;
• недостаточность печени;
• лактатацидоз;
• лихорадочное состояние;
• алкогольная интоксикация;
• период беременности и лактации;
• гипоксия тканей.

Нежелательно принимать бигуаниды людям, сидящим на диете, которая предполагает употребление пищи с максимальной калорийностью в 1000 ккал. Также нельзя применять препараты при повышенном уровне йода в организме или при введении этого вещества в целях обследования.

Возможные побочные реакции:

• Со стороны пищеварения может возникнуть тошнота и рвота, понос, болевой синдром. Ухудшается аппетит, а во рту присутствует металлический привкус. Данные реакции проявляются на начальных этапах лечения.
• При аллергической реакции организма на компоненты препарата развивается эритема.
• Если принимать метформин чрезмерно длительное время, ухудшается усвоение витамина В12. Это в свою очередь развивает мегалобластную анемию и нарушает гемопоэз.
• Если отмечается передозировка, то больной ощущает ослабленность, брадикардию, тремор. Может нарушиться система дыхания и снизиться артериальное давление.

Совместимость с другими лекарствами

Усилить действие препарата можно при одновременном приеме с инсулином, секретогенами, ингибиторами МАО и АПФ, препаратами «Циклофосфамид», «Акарбоза», «Окситетрациклин», «Салицилатам», «Клофибрат».

Не рекомендовано принимать бигуаниды наряду с гормональной контрацепцией, гормонами для лечения щитовидной железы, диуретиками тиазидной группы, ГКС. Также снижается действие метформина при употреблении препаратов на основе никотиновой кислоты, фенотиазина, глюкагона, эпинефрина.

Получите более полную информацию о метформине из уст медиков, просмотрев это видео:

Наиболее универсальными и безопасными средствами среди бигуанидов являются препараты на основе метформина. Но помните: чтобы не нанести вред собственному организму, обязательно доверьте назначение препарата лечащему доктору. Возможно, перед этим понадобится пройти необходимое обследование.

БИГУАНИДЫ - группа веществ гуанидинового ряда, снижающих содержание сахара в крови у больных диабетом.

После сообщений Ватанабе (С. Watanabe, 1918) о сахароснижающем действии гуанидина Франк (Е. Frank, 1926) с соавт, использовал для лечения больных сахарным диабетом производное гуанидина - синталин. Однако наряду с отчетливым сахароснижающим действием синталин обладал токсическими свойствами. Очевидно, в связи с этим не привлекли внимания клиницистов синтезированные в 1929 г. Слоттой и Тшеши (К. H. Slotta, R. Tschesche) сахароснижающие производные биту анида.

Возможность применения Б. при сахарном диабете вновь стала изучаться после сообщений Унгара (G. Ungar) в 1957 г. о сахароснижающем действии фенетилбигуанида.

В последующие годы было синтезировано большое количество производных бигуанида, но при лечении сахарного диабета нашли применение только фенетилбигуанид (фенформин), диметилбигуанид (метформин) и бутилбигуанид (буформин):

Различия в структуре сахароснижающих Б. определяют некоторые особенности метаболизма этих веществ в организме, величины эффективных доз, однако их влияние на обмен веществ в основном одинаково.

Механизм действия бигуанидов полностью не выяснен, несмотря на большое количество исследований.

Установлено, что Б. вызывают понижение уровня сахара в крови у больных сахарным диабетом и животных с экспериментальным диабетом. Сахароснижающий эффект Б. особенно проявляется у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе. Одновременно с понижением количества сахара в крови отмечается уменьшение свойственной этим больным гиперинсулинемии.

В отличие от препаратов сульфанилмочевины, Б. не оказывают стимулирующего влияния на секрецию инсулина. Их применение не только не вызывает дегрануляции бета-клеток, но приводит к накоплению в этих клетках гранул. Этот эффект Б. получил название «инсулинсберегающего» эффекта. Он связан, очевидно, с уменьшением потребности в инсулине.

У здоровых людей с нормальным весом тела содержание сахара и инсулина в крови под влиянием терапевтических доз Б. не изменяется. Б. понижают уровень сахара в крови у здоровых только после длительного голодания. Это обстоятельство привело исследователей к необходимости изучения влияния Б. на глюконеогенез, т. к. известно, что его повышение имеет место при сахарном диабете и голодании. Было установлено, что Б. уменьшают повышенный глюконеогенез из белка.

Установлено также, что Б. повышают захват глюкозы мышцами и превращение ее в лактат у больных диабетом, ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе и у здоровых. Серл (G. L. Searle, 1966) с соавт, и Крейсберг (R. A. Kreisberg, 1968) считали, что Отсутствие сахароснижающего эффекта Б. у здоровых связано с тем, что у них повышение периферической утилизации глюкозы балансируется увеличением ее ресинтеза из лактата (цикл Кори), в то время как у больных диабетом способность к ресинтезу глюкозы, возможно, снижена.

Чижик (A. Czyzyk, 1968) с соавт, объясняет сахароснижающее действие Б. замедлением всасывания глюкозы в кишечнике.

Под действием Б. замедляется всасывание и других веществ: витамина B12, D-ксилозы, аминокислот, жиров. Однако установлено, что замедление всасывания витамина B12 и D-ксилозы имело место только в первое время приема бигуанидов. Берхтольд (P. Berchtold, 1969) с соавт, восстановление нормального всасывания этих веществ при длительном приеме Б. объясняет адаптацией ферментных систем к действию Б.

Уилльямс (1958) с соавт., Стайнер и Уилльямс (D. F. Steiner, R. H. Williams, 1959) и др. считают, что в основе действия Б. лежит ингибиция окислительного фосфорилирования и увеличение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза.

В результате ингибиции тканевого дыхания снижается образование АТФ, что приводит к замедлению ряда обменных процессов, проходящих с потреблением энергии, как, напр., глюконеогенеза и активного транспортного механизма в тонкой кишке. Однако необходимо отметить, что данные об ингибиции окислительного фосфорилирования были получены in vitro с использованием высоких концентраций Б., которые значительно превышали их концентрации в крови людей, принимавших терапевтические дозы этих препаратов.

Вопрос о влиянии Б. на обмен жиров тоже не вполне выяснен. Имеются сообщения, что под действием Б. у больных сахарным диабетом увеличивается выход в кровь свободных жирных кислот, повышается их уровень в крови и возрастает их окисление. Однако при длительном лечении Б. ряд исследователей отметил снижение уровня свободных жирных кислот в крови. Имеются данные об уменьшении гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом при лечении Б.; в то же время отмечено увеличение синтеза триглицеридов.

Многими исследователями отмечено, что при лечении Б. у больных сахарным диабетом с ожирением отмечается умеренное снижение веса тела. Однако этот эффект проявляется только в начале лечения. Его связывают как с уменьшением всасывания ряда веществ в кишечнике, так и со снижением аппетита. У больных ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе влияние Б. на вес тела выражено слабее, чем у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе.

Показания к применению

Б. для лечения сахарного диабета могут применяться: а) как самостоятельный метод лечения; б) в сочетании с препаратами сульфанилмочевины; в) в сочетании с инсулином.

Клиническими исследованиями установлена возможность применения Б. для лечения больных с различными по тяжести формами сахарного диабета, за исключением больных с кетоацидозом. Однако в качестве самостоятельного метода лечения Б. могут применяться только при легких формах сахарного диабета у больных с избыточным весом тела.

В основе лечения сахарного диабета Б., как и в основе всех других методов лечения этого заболевания, лежит принцип компенсации нарушений метаболизма. Диета при лечении Б. не отличается от обычной диеты больных сахарным диабетом. У больных с нормальным весом она должна быть полноценной по калорийности и составу с исключением сахара и некоторых других продуктов, содержащих легко усваиваемые углеводы (рис, манная крупа и др.), а у больных с избыточным весом - субкалорийной с ограничением жиров и углеводов и также с исключением сахара.

Сахаропонижающее действие Б. полностью развертывается в течение нескольких дней от начала их применения.

Для оценки эффективности лечения необходим их прием в течение не менее семи дней. Если лечение Б. не приводит к компенсации нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено как самостоятельный метод лечения.

Вторичная нечувствительность к Б. развивается редко: по данным клиники Джослина (E. P. Joslin, 1971), она встречается не более чем у 6% больных. Длительность беспрерывного приема Б. отдельными больными - 10 лет и более.

При лечении препаратами сульфанилмочевины добавление Б. может обеспечить компенсацию нарушений метаболизма там, где лечение одними препаратами сульфанилмочевины неэффективно. Каждый из этих препаратов дополняет действие другого: препараты сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а Б. улучшают периферическую утилизацию глюкозы.

Если комбинированное лечение препаратами сульфанилмочевины и Б., проводимое в течение 7-10 дней, не обеспечивает компенсацию нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено, и больному следует назначить инсулин. В случае эффективности комбинированной терапии Б. и сульфаниламидами в дальнейшем возможно уменьшение доз обоих препаратов с постепенной отменой Б. Вопрос о возможности уменьшения доз препаратов, принимаемых per os, решается на основании показателей уровня сахара в крови и моче.

У больных, получающих инсулин, применение Б. нередко уменьшает потребность в инсулине. При их назначении в период, когда достигнуто нормальное содержание сахара в крови, необходимо понизить дозы инсулина приблизительно на 15%.

Применение Б. показано при инсулинрезистентных формах сахарного диабета. При лабильном течении заболевания у отдельных больных удается с помощью Б. добиться нек-рой стабилизации уровня сахара в крови, однако у большинства больных лабильность в течении диабета не уменьшается. Гипогликемических состояний Б. не вызывают.

Препараты бигуанидов и их применение

В связи с близостью терапевтических доз Б. к токсическим общий принцип лечения Б. заключается в применении в начале лечения малых доз с последующим их повышением через каждые 2-4 дня в случае хорошей переносимости. Все препараты К. следует принимать сразу после еды для предотвращения побочных явлений со стороны жел.-киш. тракта.

Б. принимают внутрь. Они всасываются в тонкой кишке и быстро распределяются в тканях. Их концентрация в крови после приема терапевтических доз достигает лишь 0,1-0,4 мкг/мл. Преимущественное накопление Б. наблюдается в почках, печени, надпочечниках, поджелудочной железе, жел.-киш. тракте, легких. Малое их количество определяется в мозге и жировой ткани.

Фенетилбигуанид метаболизируется в N"-p-гидрокси-бета-фенетилбигуанид; диметилбигуанид и бутилбигуанид не подвергаются метаболизму в организме человека. Одна треть фенетилбигуанида выделяется в виде метаболита, а две трети - в неизмененном виде.

Б. выделяются с мочой и калом. По данным Бекмана (R. Beckman, 1968, 1969), фенетилбигуанид и его метаболит обнаруживаются в моче за сутки в количестве 45-55%, а бутилбигуанид - в количестве 90% от принятой однократно дозы в 50 мг; диметилбигуанид выделяется с мочой за 36 час. в количестве 63% от принятой однократной дозы; с фекалиями выделяется невсосавшаяся часть Б., а также небольшая их часть, поступившая в кишечник с желчью. Полупериод биол, активности Б. составляет ок. 2,8 часа.

Сахароснижающее действие Б., выпускаемых в таблетках, начинает проявляться через 0,5-1 час после их приема, максимальный эффект достигается через 4-6 час., затем действие снижается и прекращается к 10 час.

Фенформин и буформин, выпускаемые в капсулах и драже, обеспечивают более медленное всасывание и более длительное действие. Препараты Б. длительного действия реже вызывают побочные явления.

Фенетилбигуанид : Phenformin, DBI, таблетки по 25 мг, суточная доза - 50-150 мг на 3-4 приема; DBI-TD, Dibein retard, Dibotin capsules, Insoral-TD, DBI retard, Diabis retard, DB retard (капсулы или драже по 50 мг, суточная доза - 50-150 мг соответственно 1-2 раза в день с интервалом в 12 час.).

Бутилбигуанид : Buformin, Adebit, таблетки по 50 мг, суточная доза - 100-300 мг на 3-4 приема; Silubin retard, драже по 100 мг, суточная доза - 100-300 мг соответственно 1-2 раза в день с интервалом в 12 час.

Диметилбигуанид : Metformin, Glucofag, таблетки по 500 мг, суточная доза - 1000- 3000 мг в 3-4 приема.

Побочное действие бигуанидов может проявляться различными нарушениями со стороны жел.-киш. тракта - металлический вкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, понос. Все эти нарушения полностью проходят вскоре после отмены препаратов. Через нек-рое время можно возобновить прием Б., но в более низких дозах.

Токсические повреждения печени и почек при лечении Б. не описаны.

В литературе дискутировался вопрос о возможности развития молочнокислого ацидоза у больных сахарным диабетом при лечении Б. Комитетом по изучению некетонемического метаболического ацидоза при сахарном диабете (1963) было отмечено, что при лечении Б. уровень молочной к-ты в крови больных может несколько повышаться.

Молочнокислый ацидоз с высоким уровнем молочной к-ты в крови и снижением pH крови у больных диабетом, получающих Б., встречается редко - не чаще, чем у больных, не получающих эти препараты.

Клинически молочнокислый ацидоз характеризуется тяжелым состоянием больного: состояние прострации, дыхание Куссмауля, кома, к-рая может закончиться смертью. Опасность развития молочнокислого ацидоза у больных диабетом при лечении Б. возникает при наличии у них кетоацидоза, сердечно-сосудистой или почечной недостаточности и ряде других состояний, протекающих с нарушением микроциркуляции и явлениями гипоксии тканей.

Противопоказания

Б. противопоказаны при кетоацидозе, сердечно-сосудистой недостаточности, недостаточности функции почек, лихорадочных заболеваниях,в предоперационном и послеоперационном периодах, при беременности.

Библиография: Васюкова Е. А. и Зефир о в а Г. С. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Клин, мед., т. 49, № 5, с. 25, 1971, библиогр.; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 142, М., 1974, библиогр.; С z у z у k А. а. о. Effect of biguaniaes on intestinal absorption of glu-kose, Diabetes, v. 17, p. 492, 1968; К r a 1 1 L. P. The clinical use of oral hypoglycemic agents, в кн.: Diabetes mellitus, ed. by M. Elienberg a. H. Rifkin, p. 648, N. Y. a. o., 1970; Williams R. H., Tanner D. С. a. О d e 1 1 W. D. Hypoglycemic actions of phenethylamyl,-and isoamyl-diguanide, Diabetes, v. 7, p. 87, 1958; Williams R. H. a. o. Studies related to the hypoglycemic acid of phenethyldiguanide, Metabolism, v. 6, p. 311, 1957.

В. Г. Баранов, Л.Ш. Оркодашвили.

Препараты подгрупп исключены . Включить

Описание

Гипогликемические, или противодиабетические средства — лекарственные средства, снижающие уровень глюкозы в крови и применяемые для лечения сахарного диабета.

Наряду с инсулином, препараты которого пригодны только для парентерального применения, существует ряд синтетических соединений, оказывающих гипогликемическое действие и эффективных при приеме внутрь. Основное применение эти ЛС имеют при сахарном диабете типа 2.

Пероральные гипогликемические (сахароснижающие) средства можно классифицировать следующим образом:

- производные сульфонилмочевины (глибенкламид, гликвидон, гликлазид, глимепирид, глипизид, хлорпропамид);

- меглитиниды (натеглинид, репаглинид);

- бигуаниды (буформин, метформин, фенформин);

- тиазолидиндионы (пиоглитазон, росиглитазон, циглитазон, энглитазон, троглитазон);

- ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол);

- инкретиномиметики.

Гипогликемические свойства у производных сульфонилмочевины были обнаружены случайно. Способность соединений этой группы оказывать гипогликемическое действие была обнаружена в 50-х годах, когда у больных, получавших антибактериальные сульфаниламидные препараты для лечения инфекционных заболеваний, было отмечено понижение содержания глюкозы в крови. В связи с этим начался поиск производных сульфаниламидов с выраженным гипогликемическим эффектом и в 50-е гг. был осуществлен синтез первых производных сульфонилмочевины, которые можно было применять для лечения сахарного диабета. Первыми такими препаратами были карбутамид (Германия, 1955 г.) и толбутамид (США, 1956 г.). В начале 50-х гг. эти производные сульфонилмочевины начали применяться в клинической практике. В 60-70-х гг. появились препараты сульфонилмочевины II поколения. Первый представитель препаратов сульфонилмочевины второй генерации — глибенкламид — начал применяться для лечения сахарного диабета в 1969 г., в 1970 г. начали использовать глиборнурид, с 1972 г. — глипизид. Почти одновременно появились гликлазид и гликвидон.

В 1997 г. для лечения сахарного диабета был разрешен репаглинид (группа меглитинидов).

История применения бигуанидов берет начало еще в Средних веках, когда для лечения сахарного диабета использовали растение Galega officinalis (французская лилия). В начале XIX века из этого растения был выделен алкалоид галегин (изоамиленгуанидин), но в чистом виде он оказался очень токсичным. В 1918-1920 гг. были разработаны первые ЛС — производные гуанидина — бигуаниды. Впоследствии, из-за открытия инсулина, попытки лечить сахарный диабет бигуанидами отошли на второй план. Бигуаниды (фенформин, буформин, метформин) были внедрены в клиническую практику только в 1957-1958 гг. вслед за производными сульфонилмочевины I генерации. Первым препаратом этой группы был фенформин (в связи с выраженным побочным эффектом — развитием лактацидоза — изъят из употребления). Буформин, обладающий относительно слабым гипогликемическим действием и потенциальной опасностью развития лактацидоза, также был снят с производства. В настоящее время из группы бигуанидов применяется только метформин.

Тиазолидиндионы (глитазоны) вошли в клиническую практику в 1997 г. Первым ЛС , допущенным к применению в качестве гипогликемического средства, был троглитазон, но в 2000 году его использование было запрещено из-за высокой гепатотоксичности. На сегодняшний день из этой группы применяются два ЛС — пиоглитазон и росиглитазон.

Действие производных сульфонилмочевины связано, главным образом, со стимуляцией бета-клеток поджелудочной железы, сопровождающейся мобилизацией и усилением выброса эндогенного инсулина. Основной предпосылкой для проявления их эффекта является наличие в поджелудочной железе функционально активных бета-клеток. На мембране бета-клеток производные сульфонилмочевины cвязываются со специфическими рецепторами, ассоциированными c АТФ-зависимыми калиевыми каналами. Ген рецептора сульфонилмочевины клонирован. Установлено, что классический высокоаффинный рецептор сульфонилмочевины (SUR-1) представляет собой белок с молекулярной массой 177 кДа. В отличие от других производных сульфонилмочевины, глимепирид связывается с другим белком, сопряженным с АТФ-зависимыми калиевыми каналами и имеющим молекулярную массу 65 кДа (SUR-X). Кроме того, в состав К + -канала входит внутримембранная субъединица Kir 6.2 (белок с молекулярной массой 43 кДа), которая отвечает за транспорт ионов калия. Считают, что в результате этого взаимодействия происходит «закрытие» калиевых каналов бета-клеток. Повышение концентрации ионов К + внутри клетки способствует деполяризации мембран, открытию потенциал-зависимых Ca 2+ -каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция. Результатом этого является высвобождение запасов инсулина из бета-клеток.

При длительном лечении производными сульфонилмочевины их первоначальный стимулирующий эффект на секрецию инсулина исчезает. Полагают, что это обусловлено уменьшением числа рецепторов на бета-клетках. После перерыва в лечении реакция бета-клеток на прием препаратов этой группы восстанавливается.

Некоторые препараты сульфонилмочевины оказывают также внепанкреатическое действие. Экстрапанкреатические эффекты не имеют большого клинического значения, к ним относят увеличение чувствительности инсулинозависимых тканей к эндогенному инсулину и снижение образования глюкозы в печени. Механизм развития этих эффектов обусловлен тем, что эти ЛС (особенно глимепирид) увеличивают число инсулиночувствительных рецепторов на клетках-мишенях, улучшают инсулино-рецепторное взаимодействие, восстанавливают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Кроме того, имеются данные, что призводные сульфонилмочевины стимулируют высвобождение соматостатина и тем самым подавляют секрецию глюкагона.

Производные сульфонилмочевины:

I поколение: толбутамид, карбутамид, толазамид, ацетогексамид, хлорпропамид.

II поколение: глибенкламид, глизоксепид, глиборнурил, гликвидон, гликлазид, глипизид.

III поколение: глимепирид.

В настоящее время в России препараты сульфонилмочевины I поколения практически не применяют.

Основное отличие препаратов II поколения от производных сульфонилмочевины I поколения — бóльшая активность (в 50-100 раз), что позволяет использовать их в более низких дозах и, соответственно, снижает вероятность возникновения побочных эффектов. Отдельные представители гипогликемических производных сульфонилмочевины I и II поколения различаются по активности и переносимости. Так, суточная доза препаратов I поколения — толбутамида и хлорпропамида — 2 и 0,75 г соответственно, а препаратов II поколения — глибенкламида - 0,02 г; гликвидона — 0,06-0,12 г. Препараты II поколения обычно лучше переносятся больными.

Препараты сульфонилмочевины имеют различную выраженность и продолжительность действия, что и определяет выбор ЛС при назначении. Наиболее выраженным гипогликемическим эффектом из всех производных сульфонилмочевины обладает глибенкламид. Он используется как эталон для оценки гипогликемического действия вновь синтезируемых препаратов. Мощное гипогликемическое действие глибенкламида обусловлено тем, что он обладает наибольшим сродством к АТФ-зависимым калиевым каналам бета-клеток поджелудочной железы. В настоящее время глибенкламид выпускают как в виде традиционной лекарственной формы, так и в виде микронизированной формы — измельченная особым образом форма глибенкламида, обеспечивающая оптимальный фармакокинетический и фармакодинамический профиль за счет быстрого и полного всасывания (биодоступность — около 100%) и дающая возможность использовать ЛС в меньших дозах.

Гликлазид — второе по частоте назначения после глибенкламида пероральное гипогликемическое средство. Помимо того, что гликлазид оказывает гипогликемическое действие, он улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, положительно влияет на систему гемостаза и микроциркуляции; предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражение сетчатой оболочки глаза; подавляет агрегацию тромбоцитов, значительно увеличивает индекс относительной дезагрегации, повышает гепариновую и фибринолитическую активность, увеличивает толерантность к гепарину, а также проявляет антиоксидантные свойства.

Гликвидон является ЛС , которое можно назначать пациентам с умеренно выраженными нарушениями функции почек, т.к. через почки выводится лишь 5% метаболитов, остальное (95%) — через кишечник.

Глипизид, обладая выраженным эффектом, представляет минимальную опасность в плане гипогликемических реакций, поскольку не кумулирует и не имеет активных метаболитов.

Пероральные противодиабетические препараты являются основными средствами лекарственной терапии сахарного диабета типа 2 (инсулинонезависимого) и обычно назначаются больным старше 35 лет без кетоацидоза, дефицита питания, осложнений или сопутствующих заболеваний, требующих немедленной инсулинотерапии.

Препараты группы сульфонилмочевины не рекомендуются больным, у которых при правильной диете суточная потребность в инсулине превышает 40 ЕД. Также их не назначают больным тяжелыми формами сахарного диабета (при выраженной недостаточности бета-клеток), при наличии кетоза или диабетической комы в анамнезе, при гипергликемии выше 13,9 ммоль/л (250 мг%) натощак и высокой глюкозурии на фоне диетотерапии.

Перевод на лечение препаратами сульфонилмочевины больных сахарным диабетом, находящихся на инсулинотерапии, возможен, если нарушения углеводного обмена компенсируются при дозах инсулина менее 40 ЕД/сут. При дозах инсулина до 10 ЕД/сут можно сразу перейти на лечение производными сульфонилмочевины.

Длительное применение производных сульфонилмочевины может вызвать развитие резистентности, преодолеть которую позволяет комбинированная терапия с препаратами инсулина. При сахарном диабете типа 1 сочетание препаратов инсулина с производными сульфонилмочевины дает возможность снизить суточную потребность в инсулине и способствует улучшению течения заболевания, в том числе замедлению прогрессирования ретинопатии, что в определенной степени связано с ангиопротективной активностью производных сульфонилмочевины (особенно II поколения). Вместе с тем, имеются указания на их возможное атерогенное действие.

Кроме того, что производные сульфонилмочевины комбинируют с инсулином (такую комбинацию считают целесообразной, если состояние пациента не улучшается при назначении более 100 ЕД инсулина в день), иногда их комбинируют с бигуанидами и акарбозой.

При использовании сульфонамидных гипогликемических препаратов следует учитывать, что антибактериальные сульфаниламиды, непрямые антикоагулянты, бутадион, салицилаты, этионамид, тетрациклины, левомицетин, циклофосфан тормозят их метаболизм и повышают эффективность (возможно развитие гипогликемии). При сочетании производных сульфонилмочевины с тиазидными диуретиками (гидрохлоротиазид и др.) и БКК (нифедипин, дилтиазем и др.) в больших дозах возникает антагонизм — тиазиды препятствуют эффекту производных сульфонилмочевины вследствие открытия калиевых каналов, а БКК нарушают поступление ионов кальция в бета-клетки поджелудочной железы.

Производные сульфонилмочевины усиливают действие и непереносимость алкоголя, вероятно в связи с задержкой окисления ацетальдегида. Возможны антабусоподобные реакции.

Все сульфонамидные гипогликемические препараты рекомендуется принимать за 1 ч до еды, что способствует более выраженному понижению постпрандиальной (после приема пищи) гликемии. В случае сильной выраженности диспептических явлений рекомендуют применять эти ЛС после еды.

Нежелательными эффектами производных сульфонилмочевины, помимо гипогликемии, являются диспептические расстройства (в т.ч. тошнота, рвота, диарея), холестатическая желтуха, повышение массы тела, обратимая лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая и гемолитическая анемия, аллергические реакции (в т.ч. зуд, эритема, дерматит).

Использование препаратов сульфонилмочевины в период беременности не рекомендуется, т.к. большинство из них относится к классу С по FDA (Food and Drug Administration), вместо них назначают инсулинотерапию.

Пожилым пациентам не рекомендуют применять длительно действующие ЛС (глибенкламид) в связи с повышенным риском развития гипогликемии. В этом возрасте предпочтительнее использовать короткодействующие производные — гликлазид, гликвидон.

Меглитиниды — прандиальные регуляторы (репаглинид, натеглинид).

Репаглинид — производное бензойной кислоты. Несмотря на отличие по химической структуре от производных сульфонилмочевины, он также блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы в мембранах функционально активных бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, вызывает их деполяризацию и открытие кальциевых каналов, индуцируя тем самым инкрецию инсулина. Инсулинотропный ответ на прием пищи развивается в течение 30 мин после применения и сопровождается понижением уровня глюкозы в крови в период приема пищи (концентрация инсулина между приемами пищи не повышается). Как и у производных сульфонилмочевины, основной побочный эффект — гипогликемия. С осторожностью назначают репаглинид больным с печеночной и/или почечной недостаточностью.

Натеглинид — производное D-фенилаланина. В отличие от других пероральных сахароснижающих средств, эффект натеглинида на секрецию инсулина более быстрый, но менее стойкий. Применяют натеглинид преимущественно для снижения постпрандиальной гипергликемии при диабете типа 2.

Бигуаниды , которые начали использовать для лечения сахарного диабета типа 2 в 70-е годы, не стимулируют секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Их действие в основном определяется угнетением глюконеогенеза в печени (в т.ч. гликогенолиза) и повышением утилизации глюкозы периферическими тканями. Они также тормозят инактивирование инсулина и улучшают его связывание с инсулиновыми рецепторами (при этом повышается усвоение глюкозы и ее метаболизм).

Бигуаниды (в отличие от производных сульфонилмочевины) не снижают уровень глюкозы в крови у здоровых людей и у больных диабетом типа 2 после ночного голодания, но существенно ограничивают его возрастание после приема пищи, не вызывая при этом гипогликемию.

Гипогликемические бигуаниды — метформин и другие — также применяют при сахарном диабете типа 2. Помимо сахароснижающего действия, бигуаниды при длительном применении положительно влияют на липидный обмен. Препараты этой группы тормозят липогенез (процесс, при котором глюкоза и другие вещества превращаются в организме в жирные кислоты), активируют липолиз (процесс расщепления липидов, особенно содержащихся в жире триглицеридов, на составляющие их жирные кислоты под действием фермента липазы), понижают аппетит, способствуют уменьшению массы тела. В ряде случаев их применение сопровождается уменьшением содержания триглицеридов, холестерина и ЛПНП (определяемых натощак) в сыворотке крови. При сахарном диабете типа 2 нарушения углеводного обмена сочетаются с выраженными изменениями липидного обмена. Так, 85-90% больных сахарным диабетом типа 2 имеют повышенную массу тела. Поэтому при сочетании сахарного диабета типа 2 с избыточной массой тела показаны ЛС , нормализующие липидный обмен.

Показанием к назначению бигуанидов является сахарный диабет типа 2 (особенно в случаях, сопровождающихся ожирением) при неэффективности диетотерапии, а также при неэффективности препаратов сульфонилмочевины.

При отсутствии инсулина эффект бигуанидов не проявляется.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение препаратов этой группы.

Бигуаниды могут применяться в комбинации с инсулином при наличии резистентности к нему. Сочетание этих препаратов с производными сульфонамидов показано в случаях, когда последние не обеспечивают полной коррекции нарушений метаболизма. Бигуаниды могут вызывать развитие молочно-кислого ацидоза (лактацидоз), что ограничивает применение некоторых препаратов этой группы.

Бигуаниды противопоказаны при наличии ацидоза и склонности к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата), при состояниях, сопровождающихся гипоксией (в т.ч. сердечная и дыхательная недостаточность, острая фаза инфаркта миокарда, острая недостаточность мозгового кровообращения, анемия) и др.

Побочные эффекты бигуанидов отмечаются чаще, чем у производных сульфонилмочевины (20% против 4%), прежде всего это побочные реакции со стороны ЖКТ : металлический привкус во рту, диспептические явления и др. В отличие от производных сульфонилмочевины, гипогликемия при применении бигуанидов (например метформина) возникает очень редко.

Лактацидоз, появляющийся иногда при приеме метформина, относят к серьезным осложнениям, поэтому не следует назначать метформин при почечной недостаточности и состояниях, которые предрасполагают к его развитию — нарушение функции почек и/или печени, сердечная недостаточность, патология легких.

Бигуаниды не следует назначать одновременно с циметидином, поскольку они конкурируют друг с другом в процессе канальцевой секреции в почках, что может привести к кумуляции бигуанидов, кроме того, циметидин снижает биотрансформацию бигуанидов в печени.

Комбинация глибенкламида (производное сульфонилмочевины II поколения) и метформина (бигуанид) оптимально сочетает их свойства, позволяя достичь требуемого гипогликемического эффекта при меньшей дозе каждого из ЛС и снизить, тем самым, риск развития побочных эффектов.

С 1997 года в клиническую практику вошли тиазолидиндионы (глитазоны), в основе химической структуры которых лежит тиазолидиновое кольцо. В эту новую группу противодиабетических средств входят пиоглитазон и росиглитазон. ЛС этой группы повышают чувствительность тканей-мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к инсулину, понижают синтез липидов в мышечных и жировых клетках. Тиазолидиндионы являются селективными агонистами ядерных рецепторов PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma). У человека эти рецепторы находятся в основных для действия инсулина «тканях-мишенях»: в жировой ткани, в скелетной мускулатуре и печени. Ядерные рецепторы PPARγ регулируют транскрипцию инсулиноответственных генов, вовлеченных в контроль за продукцией, транспортом и утилизацией глюкозы. Кроме того, PPARγ-чувствительные гены принимают участие в метаболизме жирных кислот.

Для того чтобы тиазолидиндионы оказывали свой эффект, необходимо присутствие инсулина. Эти ЛС снижают инсулинорезистентность периферических тканей и печени, увеличивают расход инсулинозависимой глюкозы и уменьшают выброс глюкозы из печени; снижают средние уровни триглицеридов, увеличивают концентрацию ЛПВП и холестерина; предотвращают гипергликемию натощак и после приема пищи, а также гликозилирование гемоглобина.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз (акарбоза, миглитол) тормозят расщепление поли- и олигосахаридов, уменьшая образование и всасывание глюкозы в кишечнике и предупреждая тем самым развитие постпрандиальной гипергликемии. Принятые с пищей углеводы в неизмененном виде попадают в нижние отделы тонкого и толстый кишечник, при этом всасывание моносахаридов пролонгируется до 3-4 ч. В отличие от сульфонамидных гипогликемических средств они не увеличивают высвобождение инсулина и, следовательно, не вызывают гипогликемию.

Показано, что длительная терапия акарбозой сопровождается достоверным снижением риска развития кардиальных осложнений атеросклеротического характера. Применяют ингибиторы альфа-глюкозидаз в виде монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Начальная доза составляет 25-50 мг непосредственно перед едой или во время еды, и в последующем может быть постепенно увеличена (максимальная суточная доза 600 мг).

Показаниями к назначению ингибиторов альфа-глюкозидаз являются сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии (курс которой должен составлять не менее 6 мес), а также сахарный диабет типа 1 (в составе комбинированной терапии).

Препараты этой группы могут вызывать диспептические явления, обусловленные нарушением переваривания и всасывания углеводов, которые метаболизируются в толстом кишечнике с образованием жирных кислот, углекислого газа и водорода. Поэтому при назначении ингибиторов альфа-глюкозидаз необходимо строгое соблюдение диеты с ограниченным содержанием сложных углеводов, в т.ч. сахарозы.

Акарбозу можно комбинировать с другими противодиабетическими средствами. Неомицин и колестирамин усиливают действие акарбозы, при этом возрастают частота и тяжесть побочных эффектов со стороны ЖКТ . При совместном применении с антацидами, адсорбентами и ферментами, улучшающими процесс пищеварения, эффективность акарбозы снижается.

В настоящее время появился принципиально новый класс гипогликемических средств — инкретиномиметики . Инкретины — гормоны, которые секретируются некоторыми типами клеток тонкого кишечника в ответ на прием пищи и стимулируют секрецию инсулина. Выделены два гормона — глюкагоноподобный полипептид (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП).

К инкретиномиметикам относят 2 группы препаратов:

Вещества, имитирующие действие ГПП-1 — аналоги ГПП-1 (лираглутид, эксенатид, ликсисенатид);

Вещества, пролонгирующие действие эндогенного ГПП-1 вследствие блокады дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) — фермента, разрушающего ГПП-1 — ингибиторы ДПП-4 (ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, алоглиптин).

Таким образом, группа гипогликемических средств включает целый ряд эффективных препаратов. Они обладают различным механизмом действия, отличаются по фармакокинетическим и фармакодинамическим параметрам. Знание этих особенностей позволяет врачу сделать максимально индивидуальный и правильный выбор терапии.

Препараты

Препаратов - 5165 ; Торговых названий - 163 ; Действующих веществ - 36

Действующее вещество	Торговые названия
Информация отсутствует
Зверобоя продырявленного трава+Ромашки аптечной цветки+Фасоли обыкновенной створки плодов+Хвоща полевого трава+Черники обыкновенной побеги+Шиповника плоды+Элеутерококка колючего корневища и корни (Herba Hyperici + Flores Chamomillae + Fructus Phaseoli + Herba Equiseti + Cormus Myrtilli + Fructus Rosae + Rhizomata et radices Eleutherococci)

О гипогликемизирующих эффектах производных гуанидина было известно задолго до открытия инсулина. Первые препараты (синталин А и В) оказались малоэффективными, обладая при этом высокой токсичностью. С 60-х годов в клиническую практику вошли фенилэтилбигуаниды (фенформин, диботин) и бутилбигуаниды (адебит, буформин, силубин). Наиболее мощным препаратом оказался фенформин. Из-за повышенной частоты развития спонтанного лактат-ацидоза (64 случая на 1 млн больных в год), начиная с конца 70-х годов, эти препараты запрещены для использования.

В настоящее время широкое распространение получил диметилбигуанид метформин. При использовании метформина (глюкофаж, сиофор) лактат-ацидоз развивается исключительно редко (не более 2,4 случаев на 1 млн больных в год и, по-видимому, только при несоблюдении известных противопоказаний). Вероятно, это связано с тем, что метформин в значительно меньшей степени кумулирует, не накапливается в мышцах, которые являются основным продуцентом лактата в организме, и имеет время полужизни в кровяном русле всего порядка 3-х часов. В случаях развития лактат-ацидоза на фоне его приема речь, как правило, идет не о метформин-индуцированном, а метформин-ассоциированном ацидозе. На практике и при описании случаев эти понятия разграничивались далеко не всегда. Лактат-ацидоз той или иной степени тяжести может развиваться и без приема медикаментов - на фоне сердечной, почечной и печеночной недостаточности, а также при алкогольном эксцессе. Летальность при истинном бигуанид-индуцированном лактат-ацидозе высока и составляет порядка 33% случаев.

Связываясь с фосфолипидами клеточных мембран и меняя их поверхностный потенциал, метформин оказывает разнообразные метаболические эффекты. Поскольку метформин напрямую не влияет на секрецию инсулина бета-клетками, его эффекты принято обозначать не как гипогликемические, а как антигипергликемические. Механизм действия метформина прежде всего связан с усилением поглощения глюкозы скелетными мышцами за счет снижения периферической инсулинорезистентности, а также с подавлением печеночного глюконеогенеза.

Таким образом, механизм действия метформина в отличие от сульфаниламидов не связан с повышением концентрации инсулина. Возможное повышение уровня лактата при использовании бигуанидов связано, во-первых, со стимуляцией его продукции в мышцах, а во-вторых, с тем, что лактат и аланин являются основными субстратами подавляемого при приеме метформина глюконеогенеза. На сегодняшний день следует исходить из того, что метформин, назначенный по показаниям и с учетом противопоказаний, лактат-ацидоза не вызывает.

Биодоступность метформина составляет 50-60%. Максимальная концентрация в плазме - через 1-2 часа после приема. Время полужизни в плазме - от 1,5 до 4,9 часов. Местом максимального накопления препарата является тонкий кишечник. Через 12 часов 90% препарата обнаруживается в моче, то есть метаболизация препарата минимальна. При избыточной продукции лактата (в норме 140 г/день) на фоне гипоперфузии, печеночной и/или почечной (основной путь экскреции препарата) недостаточности и ацидоза замедление метформином печеночного метаболизма лактата может оказаться весомым.

Метформин является препаратом выбора у пациентов с ожирением, а также при отсутствии явного ожирения, но при показателе соотношения окружностей талии и бедер более 1 у мужчин и более 0,85 у женщин. Превышение приведенных показателей ОТ/ОБ в большинстве случаев сочетается с выраженной инсулинорезис-тентностью и висцеральным ожирением. Именно в этой ситуации с помощью мет-формина можно добиться наилучшего эффекта. Это положение имеет надежные клинические и научные обоснования.

Метформин выпускается в нескольких формах: глюкофаг и глюкофагретард (Lipha) по 500 и 850 мг в таблетке соответственно, сиофор (Berlin-Chemie) в таблетках по 500 и 850 мг, метформин (Polf а) в таблетках по 500 мг, а также метформин БМС (Bristol-Myers-Squibb) в таблетках по 500 и 850 мг.

Лечение метформином начинают с небольших доз - 250-500 мг утром во время или непосредственно после завтрака, чтобы избежать диспепсических реакций. Гипогликемический эффект обычно проявляется через 2-3 дня. Далее при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 3 раза в день или по 850 мг 2 раза в день (утром и вечером). Чувствительность к препарату и, следовательно, эффективная доза индивидуально варьирует. Максимальная суточная доза составляет 3 г (по 2 таблетки 3 раза в день). Для преодоления выраженной инсулинорезистентности у тучных пациентов может понадобиться назначение на фоне метформина препаратов сульфаниламидов или даже инсулинотерапии.

Побочные эффекты если и развиваются (около 10% случаев), то в самом начале лечения, и достаточно быстро уходят у большинства пациентов. К ним следует отнести метеоризм, подташнивание, неприятные ощущения в эпигастральной области, снижение аппетита и металлический вкус во рту. Диспепсическая симптоматика в основном связана с замедлением всасывания глюкозы в кишечнике, что приводит к усилению процессов брожения. В редких случаях при длительном применении препарата возможно развитие нарушение кишечной абсорбции витамина В12. Непереносимость метформина по тем или иным причинам имеется не более, чем у 5% пациентов.

На фоне приема метформина контроль уровня лактата производится не реже двух раз в год, но немедленно при появлении жалоб на мышечные боли. Исследование проводится натощак, после получасового состояния покоя. В норме уровень лактата составляет 1,3-3 ммоль/л.

И. Дeдoв, B. Фaдeeв

Механизм действия. Метформин относится к классу фармпрепаратов бигуанидов. Он активирует АТФ-активируемую протеин-киназу, которая, в свою очередь, является внутриклеточным сигналом мобилизации клеточных запасов энергии. Влияние метформина на углеводный обмен реализуется главным образом на уровне печени и сводится прежде всего к подавлению продукции глюкозы печенью при СД2. Снижение продукции глюкозы печенью за счет действия метформина на 75% связано с подавлением глюконеогенеза и на 25% - модуляции гликогенолиза. Несмотря на подавляющее действие метформина на продукцию глюкозы печенью, она не теряет способность продуцировать глюкозу при голодании (натощак), что исключает развитие гипогликемии на фоне лечения метформином. Он также улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину, особенно при высоких дозах. Лечение метформином не сопровождается увеличением массы тела, она даже может снижаться. Метформин несколько улучшает липидный профиль и течение артериальной гипертензии, чем, вероятно, и объясняется снижение смертности на фоне лечения этим препаратом. В последнее время было показано также и антионкогенное действие метформина, особенно у больных СД2, получающих инсулин или препараты инсулинового ряда.

Фармакокинетика . Биодоступность метформина достигает 50-60%, и он всасывается главным образом в тонком кишечнике с полупериодом всасывания 0,09-2,6 часа. После приема метформина в дозе 500-1000 мг максимальная его концентрация в крови (Стах) наблюдается через 1-2 часа и составляет 1-2 мкг/мл. Метаболиты метформина в организме не образуются. До 90% метформина элиминируется почками в течение 12 часов после его приема, отчасти путем фильтрации через клубочки почек, но в 3,5 раза больше он экскретируется через почечные канальцы. Он более-менее равномерно распределяется в тканях организма в концентрации, равной концентрации его в плазме. Наивысшие концентрации метформина обнаруживают в слюнных железах и в кишечной стенке, и относительно высокая его концентрация наблюдается в печени и почках.

Взаимодействие с другими препаратами. Комбинация с сульфаниламидами не влияет на фармакокинетические свойства обоих препаратов.

Препараты, дозы и схемы лечения. Метформин - сахароснижающий препарат для лечения больных СД2. Обычно стартовая доза метформина непролонгированного действия составляет 500-850 мг один раз в день и назначается с самым большим по объему приемом пищи. Затем необходимая доза титруется путем ее увеличения на одну таблетку еженедельно до максимальной 2500 мг/сутки. Обычная схема лечения - 850-1000 мг, 2 раза в день, утро/вечер. Если больному назначена максимальная суточная доза, то она лучше переносится, если ее разбивают на три приема в день.
Метформин пролонгированного действия назначают в начальной дозе 500 мг один раз в день с наибольшим по объему приемом пиши. Доза титруется до эффективной путем увеличения на одну таблетку в неделю до максимальной 2000 мг/сут, которая принимается в вечернее время. Больным, которым ранее назначали непролонгированный метформин, можно назначить пролонгированный в той же дозе один раз в день, вечером.
Поскольку метформин обычно хорошо переносится, то у большинства больных его эффективная доза, как правило, близка к максимальной (2000-2500 мг), хотя предельная суточная доза составляет 3000 мг, которую нежелательно назначить ввиду повышения опасности развития побочных эффектов.
Несмотря на то что метформин позиционируется на сегодня как препарат для лечения явного СД2, в клинических экспериментах изучается и его профилактическое по отношению к СД2 действие. В заключение представим наши данные относительно эффективности профилактики СД2 у лиц с ранними нарушениями углеводного обмена (НГН - 13 чел., НТГ - 21 чел. и НГН+НТГ - 16 чел.) препаратами метформин и акарбоза (курс лечения - 6 месяцев). На фоне лечения акарбозой или метформином гликемия нормализовалась у -40% обследованных, а СД2 развился у -20% обследованных, в то время как без таблетированных сахароснижающих препаратов нормализация гликемии наблюдалась у -16% обследованных, а диабет развился в -26% случаев. Таким образом, краткосрочное (6 месяцев) лечение метформином или акарбозой ранних нарушений углеводного обмена чаще нормализует углеводный обмен, чем предотвращает развитие СД2. Хотя аналогичные и вполне положительные результаты получены и другими исследователями, но лечение ранних нарушений углеводного обмена метформином сегодня рассматривается исключительно как экспериментальная терапия, т.е. не рекомендуется пока для широкой клинической практики и потому не входит в стандарты лечения сахарного диабета. Вместе с тем лечение предиабета акрбозой лицензировано, но пока не нашло широкого применения
Так как в препарате нуждается практически подавляющее большинство больных СД2, которых до 5% населения России, то конкуренция среди производителей метформина очень высока. В справочнике лекарственных средств Видаля представлено 12 препаратов метформина, зарегистрированных в России.

{module директ4}

Побочные эффекты. Молочнокислый ацидоз - очень редкое, но чрезвычайно опасное для жизни осложнение (смертность -50%), которое может развиться вследствие токсического накопления метформина в организме. Вместе с тем его частота среди больных, получающих метформин, очень низкая и составляет -0,03 случая на 1000 больных/год, со смертельным исходом -0,015 на 1000 больных в год. Причем в большинстве случаев лактат-ацидоз развился на фоне тяжелой почечной недостаточности, которая является противопоказанием для лечения метформином. Если метформин не назначается больным, которым он противопоказан, то молочнокислый ацидоз развивается не чаще, чем у больных, которые не получают метформин. Желудочно-кишечные симптомы, такие, как тошнота, рвота, анорексия, вздутие живота, газы и/или понос, довольно часто наблюдаются на фоне приема метформина. По сравнению с плацебо их частота выше примерно на 30%. Эти симптомы часто проходят при продолжении лечения, но в некоторых случаях требуется снижение дозы метформина и редко - отмена. Желудочно-кишечные симптомы проявляются в меньшей степени, если доза препарата наращивается постепенно и он принимается во время еды. Но если у больного наблюдается выраженный понос и/ или рвота, то лечение должно быть прервано.
Нарушение вкусовых ощущений, в виде металлического привкуса или других подобных ощущений, развивается примерно у 3% больных и обычно самопроизвольно проходит через некоторое время.
Недостаточность витамина В 12 развивается примерно у 7% больных, получающих метформин. Однако редко при этом развивается анемия, которая быстро устраняется после отмены препарата или назначения дополнительно витамина В 12 . В связи с этим больным СД2, получающим метформин, рекомендуется ежегодно исследовать гематологические параметры. У лиц с нарушением всасывания витамина В 12 рекомендуется дополнительно его назначать и эффективность контролировать исследованием витамина В 12 каждые 2-3 года.
Гипогликемии редко наблюдается на фоне лечения метформином, только в случаях комбинированного лечения с сульфаниламидами или инсулином, а также на фоне чрезмерных физических нагрузок и резкого ограничения калорийности пищи.

Противопоказания и ограничения. В настоящее время метформин относится к препаратам первого выбора в лечении больных, у которых сахарный диабет 2-го типа протекает на фоне избыточной массы тела, отчасти потому, что он не только не способствует дальнейшей прибавке в весе, но и вызывает его снижение у ряда больных. Кроме того, метформин в умеренной степени снижает в плазме уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности. Его можно комбинировать с другими классами сахароснижающих препаратов, в том числе и инсулином. На фоне лечения метформином уровень HbA1c снижается в среднем на 1,5%. Однако он плохо переносится рядом больных, и у него достаточно большой спектр противопоказаний:

• острый и хронический ацидоз;
• ранее наблюдавшаяся гиперчувствительность к метформину;
• сердечная недостаточность класса 3 или 4;
• болезни почек или острое нарушение клиренса креатинина на фоне сердечно-сосудистого коллапса;
• возраст > 80 лет, пока не будет доказана сохраненная функция почек.

Так как метформин выводится через почки, то риск его аккумуляции резко возрастает у больных с тем или иным нарушением функции почек, так же как и риск развития молочнокислого ацидоза. Период полувыведения метформина снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Например, у лиц с нормальной функцией почек после приема 850 мг метформина его клиренс составляет 552 мл/мин. У больных с легким (60-91 мл/мин), средним (31-60 мл/ мин) и тяжелым (10-30 мл/мин) нарушением функцией почек клиренс метформина соответственно составляет 384, 108 и 130 мл/мин. Вместе с тем при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) >60 мл/мин/1,73 м 2 метформин может назначаться в максимальной дозе, при СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м 2 целесообразно не превышать половины максимальной и только при СКФ <30 мл/мин/1,73 м 2 лечение метформином противопоказано. У пожилых больных, получающих метформин, функция почек должна исследоваться регулярно, тем более что у пожилых клиренс метформина ниже, чем у молодых, а период полувыведения и максимум его концентрации больше.
Метформин не должен назначаться больным в возрасте старше 80 лет до тех пор, пока не будет установлена у них 152 нормальная функция почек, тем более что больные в этом возрасте особенно предрасположены к развитию молочнокислого ацидоза. У лиц старше 80 лет скорость клубочковой фильтрации должна рассчитываться только по результатам исследования суточной мочи, что снижает вероятность ложных результатов.
При введение радиоконтрастных веществ, содержащих йод, может неожиданно развиться острая почечная недостаточность. В связи с этим до проведения такого рода исследования лечение метформином должно быть прекращено, по крайней мере, за 48 часов и возобновлено только после исследования креатинина крови, если его уровень окажется нормальным.
Поскольку гипоксия любой природы увеличивает риск развития молочнокислого ацидоза и метформин тоже, то не следует назначать его больным с потенциальной угрозой сердечно-сосудистого коллапса, острой сердечной недостаточностью, острым инфарктом миокарда, анемией и при других состояниях, вызывающих гипоксию. По этой же причине больным с предстоящей большой хирургической операцией за 48 часов до нее следует отменить метформин и возобновить лечение только под контролем креатинина крови, который должен быть нормален.
Метформин должен с особой осторожностью использоваться у больных, страдающих алкоголизмом, так как избыточное потребление алкоголя вызывает ацидоз.
Так как нарушение функции печени в некоторых случаях может вызывать развитие молочнокислого ацидоза, то не рекомендуется его назначать при нарушении функции печени. Тем более что каких-либо фармакокинетических данных относительно метформина при печеночной недостаточности пока не получено.