Как действует иммунотерапия?

Иммунотерапия при раке простаты - многообещающее инновативное направление, которое пока находится в стадии экспериментального изучения.

Основное средство лечения при иммунной терапии рака простаты - это сама иммунная система пациента. Самостоятельно она неспособна в достаточной мере противодействовать опухолевому процессу: злокачественные клетки умеют скрывать от иммунной системы свой вредоносный потенциал и поэтому безнаказанно распространяются в организме.

Суть иммунной терапии - усилить работу иммунной системы или научить ее распознавать раковые клетки, чтобы запустить процесс их уничтожения.

Виды иммунотерапии

Иммунотерапию рака простаты можно разделить на два основных направления: пассивная и активная иммунотерапия.

При пассивной иммунотерапии используются активированные компоненты иммунной системы - например, антитела. Они поддерживают работу иммунной системы, избирательно присоединяясь к опухолевым клеткам и вызывая различные реакции в клетке.

Активную иммунотерапию можно сравнить с вакцинацией . Но в случае с онкологической иммунотерапией речь идет не о профилактической, а лечебной вакцинации. При активной вакцинации пациенту вводятся субстанции, которые вызывают защитную реакцию организма. В идеальном случае ответ иммунной системы должен привести если не к уничтожению раковых клеток, то к существенному замедлению роста опухоли.

При этом различают специфическую и неспецифическую иммунную терапию : при неспецифической стимуляции иммунная система активируется в общем, при специфической стимуляции осуществляется активация только определенных компонентов для целенаправленной борьбы с клетками рака простаты. Например, с помощью ввода опухолевых антигенов, вызывающих защитную реакцию, стимулируется выработка антител (как при прививке против гриппа). Но борьба с опухолями методом вакцинирования осложнена тем, что злокачественные опухоли в прогрессирующей стадии меняют свой антиген и ускользают от иммунного ответа.

Опухолевые вакцины при раке простаты могут быть получены различными способами: они могут быть изготовлены из раковых клеток пациента, из опухолевых клеток других пациентов, специальных защитных клеток организма пациентов, из протеинов, аналогичных опухолевым антигенам, вирусов, заряженных опухолевым антигеном и пр.

Какие медикаменты применяются?

На сегодняшний момент в Германии и других странах мира ведутся клинические исследования по тестированию различных препаратов иммунной терапии при раке простаты.

Поскольку это совершенно новое направление в лечении рака простаты, пока лишь один препарат - Sipuleucel-T (Provenge®) - преодолел все стадии клинических испытаний и применяется в клинической практике (по состоянию на 2016 год).

Этот вакцинный препарат стал использоваться в Европе в сентябре 2013 года для пациентов с гормонорезистентным раком простаты с метастазами при отсутствии или слабом проявлении симптомов и отсутствии показаний к химиотерапии. В мае 2015 года допуск препарата на европейский рынок был отозван производителем по неизвестной причине. Но большого прорыва этот препарат не произвел - согласно исследованиям, применение препарата продлевает жизнь пациентов в среднем на 4-5 месяцев. Для сравнения: применение химиотерапии у пациентов с раком простаты может продлить жизнь на 10-17 месяцев.

Исследовалось также воздействие другого иммунного препарата - Ipilimumab - на клетки рака простаты. Это препарат из класса моноклональных антител. Никакого значительного преимущества в отношении выживаемости пациентов с гормонорезистентным раком простаты установлено не было.

Продолжаются исследования в отношении препарата Prostvac-VF . Это генетически изготовленная вакцина, базирующаяся на вирусе оспы. Содержит ПСА и три стимулирующих молекулы.

В Германии в 2016 году клинически тестируется другое вещество для иммунотерапии рака простаты - РНК-активный препарат CV9104 . Он активирует иммунную систему, чтобы атаковать определенные протеины, которые обнаруживаются практически только на поверхности клеток рака предстательной железы.

Насколько эффективна иммунная терапия?

Пока ни один из тестируемых иммунных препаратов при лечении рака простаты не превзошел эффекта применяющихся методов лечения карциномы предстательной железы. Вероятно, однажды ученым удастся совершить революцию, и появятся медикаменты, которые смогут излечивать поздние стадии рака простаты.

Что такое раковый процесс?

Это разрастание раковых клеток, которые иммунная система должна распознавать и уничтожать. В сутки в организме появляется около 80000 раковых клеток - вот это поле деятельности иммунной системы.

Если она знает как те выглядят и распознаёт их все - нет проблем. Организм вовремя очищается от опасных клеток. Но если хоть часть из них не будет распознана иммунитетом, возникает почва для развития рака.

Как проводится профилактика рака? Как донести до иммунных клеток информацию об опасности? Существует ли такое лекарство? - Не существует. Фармакологических препаратов с подобными свойствами попросту нет.

Теперь обратимся к такому вопросу: существует ли возможность у самого организма обнаруживать и обезвреживать раковые клетки? - Да, есть! Тогда почему этого не происходит и некоторые страдают от раковых заболеваний?

Натуральные киллеры - уничтожители раковых клеток

В 1987 году учёными были открыты натуральные киллеры - единственные клетки иммунной системы, которые способны уничтожать раковые клетки и вирус-инфицированные клетки. Только натуральные киллеры компетентны в уничтожении мутировавших, генно-изменившихся, опухолевых клеток собственного организма. Остальные иммунные клетки компетентны в уничтожении чужеродных агентов. Однако натуральные киллеры не обладает иммунной памятью - столкнувшись с изменёнными клетками, они их не узнают без должной информации. Возникает вопрос - откуда они её берут? Исследователи пошли дальше и выяснили, что эта информация приходит из тимуса в виде трансфер факторов - белковых молекул, на которых записана инструкция для натурального киллера.

Если тимус не снабжает натуральных киллеров трансфер факторами в должном количестве и надлежащего содержания получается следующее: единственно компетентные в борьбе против раковых клеток иммунные клетки (натуральные киллеры) оказыватся слепы и бездействуют, опухоль разрастается со всеми вытекающими последствиями.

Можно вырезать очаг опухоли, воздействовать на неё лучом или химиотерапией. Но означает ли это, что та не появится вновь? , опухоль - это лишь следствие. А причина - в неграмотности иммунной системы, отсутствии информации, отсутствии трансфер факторов. Не поработав с причиной, есть риск повторения следствия - рецидивов рака. Но этого можно и нужно избежать.

Профилактика рака - иммунопрофилактика

Есть клинически подтверждённые результаты. Активность натуральных киллеров может быть повышена и при упорной профилактике опасность рака может полностью отступить.

Онколог понимает, что лучше провести иммунопрофилактику, чтобы иммунные клетки могли заранее распознавать и уничтожать раковые клетки, чтобы избежать возникновения опухоли. Но до сих пор он этого делать не мог - просто нечем было.

После того, как онколог провёл раковому больному химио- или лучевую терапию иммунопатология ещё больше углубилась, т.е. уровень работоспособности иммунной системы опустился ещё ниже. И нужно провести иммунореабилитацию, потому, что велика вероятность рецидива. Но, опять же, нечем было проводить.

Так вот, сейчас ситуация изменилась - профилактику рака и иммунореабилитацию есть чем проводить! О чём хорошо сказано в

УДК 616.65-006.6-07

Статья представляет обзор современных методов ранней диагностики рака предстательной железы - определение простатспецифического антигена в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование, трансректальное ультразвуковое исследование. Определена чувствительность и специфичность каждого метода.

Early diagnosis of prostate cancer

Article represents the review of modern methods of diagnosis of prostate cancer - definition a prostate-specific antigen test, digital rectal examination, transrectal ultrasonography. Sensitivity and specificity of each method is shown.

Рак предстательной железы (РПЖ) является второй наиболее часто диагностируемой злокачественной опухолью и шестой по значимости причиной смерти от онкопатологии у мужчин в мире, что составило в 2008 году 14% от всех новых случаев рака и 6% от всех случаев смерти от рака у мужчин . Удельный вес РПЖ в структуре онкологической заболеваемости мужского населения России увеличился с 1,5% в 1998 г. до 5,2% в 2010 г. и занял 4-е место после злокачественных новообразований органов дыхания, желудка, кожи . РПЖ занимает 3-е место (6,2%) в структуре смертности мужского населения России после рака легкого и желудка. В последние годы отмечается исключительно быстрый рост заболеваемости раком предстательной железы, достигающий 3% за год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 году .

В минувшее десятилетие наметилась тенденция к увеличению частоты распространения рака предстательной железы у мужчин сравнительно молодого и работоспособного возраста , что в свою очередь приводит к росту смертности в этой группе населения. Часто выявляемые случаи бессимптомного течения РПЖ, особенно на ранних стадиях, требуют поиска скрининговых подходов к методам его раннего выявления.

К основным средствам ранней диагностики РПЖ относятся: определение концентрации простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови, пальцевое ректальное исследование (ПРИ) и трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Окончательный диагноз ставится при обнаружении аденокарциномы в биопсийном или послеоперационном материале предстательной железы.

Определение содержания ПСА . Уровень ПСА в качестве независимого показателя является более достоверным прогностическим фактором рака, чем выявление подозрительных участков методами ПРИ и ТРУЗИ .

Основные формы ПСА в сыворотке крови следующие:

1) свободные формы ПСА - 5-55% общего ПСА;

2) комплексные (связанные) формы:

• ПСА-а1-антихимотрипсин (ПСА-АХТ) - 60-95% общего ПСА;
• ПСА-а1-макроглобулин (ПСА-МГ) - 1-2% общего ПСА.

Уровень ПСА является непрерывным параметром, т.е. чем выше его значение, тем больше вероятность наличия РПЖ . Однако уровень ПСА в сыворотке не является специфичным для рака простаты. Примерно из 4 мужчин с повышенным уровнем ПСА, подвергающихся биопсии простаты, только у одного действительно будет выявлено заболевание. У некоторых мужчин при наличии злокачественного процесса в предстательной железе уровень ПСА остается в пределах нормальных цифр и, таким образом, рак остается невыявленным. Было предложено использовать некоторые модификации значения ПСА в сыворотке, которые могут повысить специфичность этого показателя для ранней диагностики РПЖ, а именно: возрастные нормы, плотность ПСА, плотность ПСА переходной зоны, скорость ПСА, время удвоения ПСА и его молекулярные формы .

Развитие молекулярной диагностики предоставило перспективы для специфического тестирования рака простаты. Это генетическое исследование мочи на ПСА-3. Начальные исследования демонстрируют, что этот новый маркер обладает гораздо большей специфичностью, чем тест на ПСА. В отличие от сывороточных маркеров ПСА-3 - простатспецифическая некодирующая мРНК - измеряется в осадке мочи, полученной после массажа предстательной железы. Преимуществом ПСА-3 является его несколько более высокая чувствительность и специфичность по сравнению с ПСА. ПСА-3 отражает небольшие, но значимые увеличения показателя при положительном результате биопсии , однако не зависит от объема предстательной железы или простатита .

Среди новых биомаркеров РПЖ:

1) простатический специфический мембранный антиген (PSMA) увеличивается при метастатическом раке, особенно, при резистентности к гормонам. Считается, что PSMA в большей степени, чем ПСА характеризует скрытое клиническое прогрессирование ;

2) хромогранин А - потенциальный опухолевый маркер, выделяется секреторными гранулами нейроэндокринных клеток. Выделение этого маркера предсказывает плохой прогноз ;

3) антиген простатических стволовых клеток (PSСA) - выявляется при метастатическом РПЖ, инвазии семенных пузырьков и капсулы простаты, используется как мишень для моноклональных антител .

На данном этапе ни один из перечисленных биомаркеров не используется в клинической практике в качестве основания для назначения пациентам проведения биопсии предстательной железы с целью исключить РПЖ.

Пальцевое ректальное исследование

В диагностике заболеваний предстательной железы особое внимание уделяется ПРИ. В ситуациях, когда уровень простатспецифического антигена остается в пределах нормы, этот метод позволяет выявить рак предстательной железы и предположить стадию заболевания .

Большинство новообразований предстательной железы локализуются в периферической зоне и могут быть выявлены при ПРИ, если их объем достигает 0,2 мл и более. Вместе с тем пальцевое исследование прямой кишки - самый простой, дешевый и безопасный метод обследования в диагностике заболеваний предстательной железы, в том числе и рака. ПРИ остается обязательным методом и для дифференциальной диагностики ряда заболеваний простаты, в том числе доброкачественной гиперплазии простаты, ее острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний. К недостаткам метода относится частая невозможность оценки стадии рака предстательной железы, поскольку небольшие опухоли, расположенные в передних отделах железы, как правило, не пальпируются. Результаты пальцевого исследования обязательно должны быть проверены, уточнены и дополнены данными УЗИ, анализом крови на ПСА и биопсией предстательной железы.

Выявление подозрительных уплотнений с помощью ПРИ является абсолютным показанием для проведения биопсии предстательной железы. Примерно у 18% всех больных РПЖ выявляется только по подозрительным участкам при ПРИ независимо от уровня ПСА. Выявление подозрительных участков при ПРИ у больных с уровнем ПСА < 2 нг/мл имеет положительную прогностическую ценность в 5-30% . Однако, по данным Б.П. Матвеева и соавт. (1999), используя только ПРИ, можно выявить РПЖ у 5,6% мужчин.

Ультразвуковое исследование (УЗИ). Диагностическая точность составляет около 74% . Обязательным компонентом диагностического процесса является ультразвуковое исследование, выполняемое в форме трансабдоминальной и трансректальной эхографии. Ультразвуковое исследование эффективно при динамическом контроле и оценке эффективности лечения. Благодаря исследованиям J.Е. McNeal (1983) в предстательной железе выделено несколько зон, отличающихся по морфологическому строению : периферическая зона (70,0-75,0% объема), центральная (20-25%), переходная (5-10%), парауретральная зона (менее 1%). Эти данные послужили основой трансректального ультразвукового исследования, предлагаемого в качестве метода скрининга РПЖ.

На ранних этапах диагностики используется преимущественно ультразвуковое исследование предстательной железы трансректальным датчиком, что позволяет получать ценную информацию о возможном наличии опухолевых очагов, их размерах, количестве и локализации. Анатомическое расположение железы у стенки прямой кишки дает возможность детального изучения всех структур органа. Чувствительность и специфичность ТРУЗИ в определении стадии РПЖ с использованием режима серой шкалы составляет 69 и 44% соответственно .

Одной из самых значительных и перспективных технологий в медицинской визуализации сегодня считается технология создания трехмерных изображений. 3D-ТРУЗИ демонстрирует высокую эффективность в стадировании РПЖ и даже превосходит МРТ в отношении дифференциальной диагностики ограниченных и локализованных форм РПЖ, особенно, если это касается гипоэхогенных образований .

Биопсия .Следующим логичным этапом диагностики РПЖ является биопсия предстательной железы , позволяющая получить морфологическое подтверждение диагноза, определить степень распространенности, злокачественности рака по Глиссону, наличие рецепторов андрогенов в опухоли и оценить эффективность различных методов лечения .

Показанием для назначения биопсии является уровень ПСА и/или подозрительные участки, выявляемые во время ПРИ. Также при назначении биопсии следует учитывать возраст пациента, возможные сопутствующие патологии и осложнения.

В настоящее время проведение биопсии предстательной железы под контролем ультразвука является стандартным методом диагностики. Хотя, при биопсии предстательной железы используется преимущественно трансректальный способ, некоторые урологи производят ее трансперинеально , трансуретрально, чреспузырно. Частота обнаружения рака при помощи трансперинеальной биопсии предстательной железы сопоставима с частотой обнаружения при трансректальной биопсии . Трансректальный метод как наименее травматичный в настоящее время является наиболее распространенным. При выполнении биопсии целесообразно получить материал как минимум из 6 точек.

Показаниями для проведения повторной биопсии являются:

• увеличивающийся или стабильно высокий уровень ПСА;
• подозрительные участки, выявленные при ПРИ;
• атипичная мелкоацинарная пролиферация.

Оптимальный срок проведения повторной биопсии не установлен. Чем позднее проводится повторная биопсия, тем выше частота обнаружения РПЖ.

Наличие ПИН высокой степени, без дополнительных исследований, больше не рассматривают в качестве показания к повторной биопсии. Наличие множественных очагов ПИН, выявленной в нескольких биоптатах, считается основанием для ранней повторной биопсии .

Заболеваемость РПЖ, выявляемой при помощи повторной сатурационной биопсии, варьируется от 30 до 43% и зависит от количества столбиков, полученных при предыдущих биопсийных исследованиях .

Проведение диагностической трансуретральной резекции предстательной железы вместо повторных биопсий нецелесообразно. Частота обнаружения при этом методе не превышает 8%, что свидетельствует о его неэффективности при диагностике рака .

Тонкоигольная аспирационная биопсия менее эффективна, чем трансректальная толстоигольная биопсия под контролем ТРУЗИ. При помощи трансректальной толстоигольной биопсии можно более точно определить сумму баллов по Глиссону и размер опухоли.

Скрининг рака предстательной железы является противоречивым вопросом современной медицины в общем, и в урологической практике в частности. Достоинства введения национальных программ скрининга рака простаты в Европе в настоящее время находятся в центре обсуждения. Пока подход к скринингу рака предстательной железы в разных Западных странах отличается. В США отношение к скринингу рака предстательной железы наиболее благоприятное. Американское сообщество по изучению рака рекомендует выполнение скрининга рака предстательной железы для всех мужчин в возрасте старше 50 лет. Неоспоримые доказательства того, что скрининг по уровню ПСА снижает смертность от РПЖ, до сих пор не представлены.

В 2009 году были опубликованы результаты 2 проспективных рандомизированных исследований. В ходе скринингового исследования рака предстательной железы, легкого, яичников и колоректального рака (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian - PLCO) 76 693 пациента в 10 исследовательских центрах США были рандомизированы в группу прохождения ежегодного ПСА-скрининга и ПРИ или в группу обычного лечения (в качестве контрольной). После 10 лет наблюдения исследовательская группа проекта PLCO пришла к выводу, что смертность от РПЖ очень низка и лишь незначительно различается между 2 группами . Европейское рандомизированное исследование РПЖ (European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer - ERSPC) включало 162 243 мужчин из 7 стран в возрасте от 55 до 69 лет. Мужчин рандомизированно распределяли в группу для прохождения ПСА-скрининга (в среднем 1 раз в 4 года) или в контрольную группу, не подвергавшуюся скринингу. При 9-летней медиане наблюдения кумулятивная заболеваемость РПЖ составила 8,0% в экспериментальной группе и 4,8% - контрольной группе . Исследователи ERSPC пришли к выводу, что ПСА-скрининг снизил уровень смертности на 20% и для предотвращения 1 смерти от РПЖ необходимо провести скрининг 1410 пациентов и лечение 48 дополнительных случаев РПЖ.

Основываясь на результатах этих 2 крупных рандомизированых исследований, подавляющее большинство урологических сообществ пришли к заключению, что в настоящее время широкое использование массового ПСА-скрининга не целесообразно. Вместо этого следует использовать раннюю диагностику (внеплановое обследование) в сочетании с информированием мужского населения.

Предлагается проводить исходное определение уровня ПСА в возрасте 40 лет, на основе которого можно установить частоту обследований . Для мужчин с начальным уровнем ПСА <1 нг/мл представляется достаточным 8-летний интервал между обследованиями. Мужчинам старше 75 лет с исходным уровнем ПСА <3 нг/мл нет необходимости проходить дальнейшее ПСА-тестирование, поскольку риск смерти от РПЖ у этой группы очень низкий.

Отсутствие в Российской Федерации государственной программы скрининга РПЖ ставит перед каждым регионом задачу самостоятельного решения данной проблемы. Мероприятия по ранней диагностике эффективны, если они проводятся в условиях диспансеризации. Это является одним из приоритетных направлений развития онкоурологии. Комплексное обследование пациентов диспансерной группы с применением ПСА, ПРИ, трансректального ультразвукового исследования дает основную надежду на раннее выявление РПЖ. Основой диспансеризации является формирование групп повышенного онкологического риска, активное обследование пациентов данных групп с целью раннего выявления РПЖ, что является непременным условием улучшения результатов лечения и снижения смертности от данной патологии.

И.Б. Чигирёва, Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов, С.В. Панченко, К.Т. Шакиров

Приволжский филиал РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, г. Казань.

Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ, г. КазаньОбластной клинический онкологический диспансер, г. Ульяновск

Чигирёва Инна Борисовна - заместитель главного врача по организационно-методической работе ОКОД

Литература:

1. Ahmedin J. Global Cancer Statistics / J. Ahmedin, B. Freddie, M.C. Melissa // CA CANCER J. CLIN. - 2011. - Vol. 61. - P. 69-90.

2. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2008 г. / Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21.

3. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / под. ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена Росмедтехнологий». - 2011. - 256 с.

4. Boyle P. Incidence of prostate cancer will double by the year 2030: arguments / P. Boyle, P. Maisonneuve, P. Napalkov // EuropJ. Urol. - 1996. - Vol. 29. - P. 3-9.

5. Матвеев Б.П. Эпидемиология рака предстательной железы / Б.П. Матвеев // Клиническая онкоурология: Руководство для врачей. - Москва: Медицина. - 2003. - С. 435-440.

6. Catalona W.J. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men / W.J. Catalona, J.P. Richie, F.R. Ahmann // J. Urol. - 1994. - Vol. 151. - P. 83-90.

7. Thompson I.M. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level

8. Матвеев Б.П. Рак предстательной железы / Б.П. Матвеев, Б.В. Бухаркин, В.Б. Матвеев. - М., 1999. - 153 с.

9. Deras I.L. PCA3: a molecular urine assay for predicting prostate biopsy outcome / I.L Deras, S.M. Aubin, A. Blase // J. Urol. - 2008. - Vol. 79. - P. 1587-1592.

10. Nakanishi H. PCA3 molecular urine assay correlates with prostate cancer tumor volume: implication in selecting candidates for active surveillance / H. Nakanishi, J. Groskopf, H.A. Fritsche // J. Urol. - 2008. - Vol. 179. - P. 1804-1800.

11. Perner S. Prostate-specific membrane antigen expression as a predictor of prostate cancer progression / S. Perner, M.D. Hofer, R. Kim // Human Pathology. - 2007. - Vol. 38. - P. 696-701.

12. Носов А.К., Воробьев Н.А. Гормонорезистентный рак предстательной железы / А.К. Носов, Н.А. Воробьев // Практическая онкология. - 2008. - Т. 9, № 2. - С. 104-116.

13. Han K.R. Prostate stem cell antigen expression is associated with gleason score, seminal vesicle invasion and capsular invasion in prostate cancer / K.R. Han, D.B. Seligson, X. Liu // J Urol. - 2004. - Vol. 171. - P. 1117-1121.

16. Пушкарь Д.Ю. Алгоритм ранней диагностики рака предстательной железы / Д.Ю. Пушкарь, А.В. Бормотин, А.В. Говоров // Российский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, №8.

17. Carvalhal G.F. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate-specific antigen levels of 4 ng/ml or less / G.F. Carvalhal, D.S. Smith, D.E. Mager // J. Urol. - 1999. - Vol. 61. - P. 835-839.

18. Харченко В.П. Рак предстательной железы - методики, семиотика, задачи и проблемы лучевой диагностики / В.П. Харченко, П.М. Котляров // Медицинская визуализация. - 2002. - № 3. - С. 4-10.

19. McNeal J.E. The prostate gland: morphology and pathology / J.E. McNeal // Monogr. Urol. - 1983. - Vol. 4. - P. 3-33.

20. Котляров П.М. Лучевая диагностика рака предстательной железы / П.М. Котляров // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 2. - С. 49-53.

21. Чепуров А.К. Стадирование рака предстательной железы с использованием трехмерной эхографии с мультипланарной реконструкцией изображения и 3D-эхоангиографией / А.К. Чепуров, В.В. Соловьев, Е.А. Пронкин // Андрология и генитальная хирургия. - 2009. - № 2. - С. 65-69.

22. Русаков И.Г. Биопсия предстательной железы / И.Г. Русаков, Г.А. Франк, С.О. Степанов [и др.]. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена. - 2002. - 20 с.

23. Gleason D.F. Classification of prostatic carcinomas / D.F. Gleason // Cancer Chemother. Rep. - 1996. - Vol. 50, № 3. - P. 125-128.

24. Нага R. Optimal approach for prostate cancer detection as initial biopsy: prospective randomized study comparing transperineal versus transrectal systematic 12-core biopsy / R. Нага, Y. Jo, T. Fujii, N. Kondo // Urology. - 2008. - Vol. 71. - P. 191-195.

25. Merrimen J.L. Multifocal high grade prostatic intraepithelial neoplasia is a significant risk factor for prostatic adenocarcinoma / J.L. Merrimen, G. Jones, D. Walker // J. Urol. - 2009. - Vol. 182. - P. 485-490.

26. Zigeuner R. Detection of prostate cancer by TURP or open surgery in patients with previously negative transrectal prostate biopsies / R. Zigeuner, L. Schips, K. Lipsky // Urology. - 2003. - Vol. 62. - P. 583-587.

27. Andriole G.L. Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial / G.L. Andriole, E.D. Crawford, R.L. Grubb 3rd // N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. - 360. - P. 1310-1319.

28. Schröder F.H. Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study / F.H. Schröder, F.H. Schröder, J. Hugosson // N.Engl.J.Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 1320-1328.

29. Börgermann C. Problems, objective, and substance of early detection of prostate cancer / C. Börgermann, H. Loertzer, P. Hammerer // Urology A. - 2010. - Vol. 49. - P. 181-189.